ERCP術后胰腺炎診治與嚴重程度評估的研究進展

彭婧 綜述 祝斌 審校

廣東醫科大學，廣東 湛江 524002

經內鏡逆行胰膽管造影術后胰腺炎(post-endoscopic retrograde cholangio-pancreatography pancreatitis，PEP)是內鏡下逆行胰膽管造影術(endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP) 術后最常見不良事件，根據文獻顯示發病率范圍為3%~15%，其中約5%的患者發展為嚴重病情[1]。PEP 發病的病理生理機制目前尚不清楚，物理、化學、微生物等多種因素均可能參與早期胰酶激活和胰腺損傷[2]。多數情況下ERCP術后胰腺炎均為輕癥，預后較好；但部分患者可能出現器官衰竭或局部并發癥發展為重癥急性胰腺炎，病情加重，進展速度快，預后差。病因的判斷、危險因素與發病機制的研究、早期診斷、病情的嚴重程度的評估、有效的防治措施對于預防與治療ERCP術后胰腺炎有關鍵性影響，本篇對以上各個方面的研究進展進行了綜述。

1 PEP的診斷

關于PEP 的診斷有兩種廣泛的共識，一種是由COTTON 等[3]提出的PEP 的標準化共識定義，臨床上出現新的或加劇的腹痛，與急性胰腺炎一致，血清脂肪酶和/或手術后24 h 的淀粉酶活性至少是正常上限(ULN)的三倍，并且住院或延長現有住院時間至少兩晚；另一種是由BANKS等[4]提出的基于亞特蘭大標準的PEP 定義，標準如下：急性胰腺炎的診斷需要符合以下三點中的任意兩個特點：(1)腹痛與急性胰腺炎相一致(急性發作時持續、劇烈的上腹痛，通常放射到背部)；(2)血清脂肪酶活性(或淀粉酶活性)大于正常上限的三倍并持續24 h；(3)CT 和MRI 或腹部超聲檢查出現急性胰腺炎的特征性表現。

2 發病機制

PEP 的發病機理尚不清楚，認為ERCP 胰腺損傷的潛在機制包括機械、熱、化學、靜水、酶和微生物方面的損傷。長時間的操作、膽管插管困難以及導絲反復插入胰管會導致胰管受損，阻塞胰液分泌，是導致ERCP 術后胰腺炎最常見的原因[2]；括約肌切開術、內窺鏡乳頭切除術或Vater 壺腹區域的腫瘤性病變消融期間使用的電灼電流可能導致熱損傷；機械或熱損傷導致的乳頭狀水腫會阻礙胰腺分泌物的流出，從而導致胰腺炎；胰管過度注入水或鹽水引起的靜水損傷也是導致PEP 的重要原因[5]；異物進入胰管會導致腔內激活蛋白水解酶的產生，隨后導致酶損傷[6]；腸內孔和/或內窺鏡或造影劑中細菌的引入引起的感染也可能代表了另一種損傷機制[7-8]。

3 危險因素

多項研究已經確定了增加PEP 風險的因素，這些因素可以分為與患者相關和手術相關的因素。確定的患者相關PEP危險因素包括年輕(＜60歲)、女性、Oddi括約肌括約肌功能障礙、血清膽紅素水平正常和肝外膽管未擴張[9-11]；手術相關危險因素包括插管困難、胰腺造影、手術時間長、乳頭預切開術、胰括約肌創傷[9-10，12]。較早的文獻表明，慢性胰腺炎可作為預防PEP的保護因子；但是，PHILLIP等[13]最近的一項回顧性研究顯示慢性胰腺炎是PEP 的獨立危險因素。這種作用的原因尚不清楚，慢性胰腺炎的程度很可能對其作為PEP危險因素的相關性產生重大影響。其他被認為和PEP相關危險因素包括壺腹憩室，妊娠和肥胖、肝硬化，但仍需要更多研究證實[10，14-15]。

4 早期診斷標記物

診斷PEP 最常用的指標為血清淀粉酶、脂肪酶。日本PEP指南推薦當檢測血清脂肪酶存在困難時，推薦檢測血清淀粉酶用于PEP 的診斷；如有可能，檢測血清脂肪酶對于急性胰腺炎的診斷是更有價值、更可取的[16]。ERCP 術后24 h 淀粉酶水平升高和腹痛是該并發癥可靠的指標[3]，然而，早期的淀粉酶或脂肪酶升高并不代表一定發生PEP，因為部分患者僅僅只發生高淀粉酶血癥(術后淀粉酶升高，但沒有腹痛癥狀)；因此，尋找其他能早期預測PEP血清學標記物是研究的一大熱點。部分樣本研究顯示有關胰腺炎早期預測的指標如CRP、PCT、胰蛋白酶原、胰蛋白酶激活肽、血沉、脂肪因子、外周血炎性因子(IL-6、IL-10)、血常規指標(NLR、MPV)等[17-19]，但其敏感性及特異性仍需進一步研究；日本胃腸病學學會2017年ERCP實踐指南提出，尿胰蛋白酶原-2 這一指標能夠快速診斷胰腺炎，目前多用于實驗研究[16]。

5 嚴重程度的評估與預測

目前最常用于評估PEP嚴重程度的是cotton標準[3]，在此標準定義中，PEP 的嚴重程度主要取決于住院時間。與計劃住院時間相同或延長2~3 d的患者診斷為輕度PEP；計劃住院時間延長為4~10 d 的患者為中度PEP；計劃住院時間超過10 d的患者，出現并發癥例如假性囊腫或胰腺壞死，需要特殊干預治療(經皮引流或手術)則為重度PEP。然而，有研究者認為Cotton標準嚴重程度的分級過于主觀，因為延長住院時間的定義是由主治醫生確定的，只有在沒有并發癥(例如假性囊腫)的情況下，才能對PEP嚴重程度進行回顧性分級[20]。一些研究結果表明修訂的亞特蘭大分類標準對PEP 嚴重程度同樣有預測作用，在預測死亡率方面更具有優勢，更好地反映PEP的嚴重程度[20-21]，按照修訂的亞特蘭大分類標準[4]：輕度急性胰腺炎是最常見的形式，沒有器官衰竭、局部或全身性并發癥，通常在第一周即可消退；中度嚴重急性胰腺炎的定義是暫時性器官衰竭、局部并發癥或合并癥；而器官持續性衰竭(可能導致死亡)的患者被分類為嚴重胰腺炎(暫時性器官衰竭定義為持續時間少于48 h，持續性器官衰竭定義為持續時間超過48 h)。然而，盡管修訂分類法有用，但預測嚴重急性胰腺炎的因素仍然難以捉摸[20]。

鑒于PEP 的治療同急性胰腺炎相似，目前已經驗證的其他可預測胰腺炎的嚴重程度多種評分系統，如急性胰腺炎嚴重程度的床旁指數(BISAP)、急性生理和慢性健康檢查Ⅱ評分(APACHE Ⅱ)，Ranson 標準、Balthazar評分和格拉斯哥標準，以及相關血清學指標是否同樣可用來預測PEP 嚴重程度值得探討。降鈣素原(PCT)被認為對PEP 的嚴重程度的判斷具有很高價值，但由于其檢測費用昂貴也較耗時，故不作為常規推薦[16]。最新一項研究表明血清磷酸鹽水平與ERCP 術后胰腺炎嚴重程度密切相關，但需要得到更多臨床試驗來驗證[22]。及時且有效地預測PEP的嚴重程度，能夠幫助臨床醫師做出最佳治療方案，盡早干預疾病的進展，從而達到改善預后的目的。

6 預防與治療

6.1 防治相關藥物

6.1.1 非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammator ydrugs (NSAIDs) 非甾體抗炎藥(NSAIDs)通過抑制環氧合酶和磷脂酶A2 酶起到預防PEP 的作用。其價格低廉，使用方便，經證明NSAIDs的直腸給藥在預防PEP方面優于口服、肌肉或靜脈給藥[23-24]。目前多個指南推薦的藥物為吲哚美辛及雙氯芬酸鈉[6，25]。NSAIDs的給藥時間可能影響PEP 的發生率。對21 項RCT 的薈萃分析顯示，術后使用吲哚美辛比ERCP 術前使用吲哚美辛治療預防PEP 的效果更佳；然而，術前使用雙氯芬酸比ERCP 術后使用更有效[24]。關于使用劑量，許多研究表明吲哚美辛或雙氯芬酸鈉50~100 mg具有良好的預防PEP 的效果，2019ESGE 指南建議無非甾體類抗炎藥禁忌證的患者在內鏡逆行胰膽管造影術(ERCP)前常規予100 mg 雙氯芬酸或吲哚美辛直腸給藥[25]。然而，考慮到NSAIDs相關不良反應，我國的人群中的使用劑量仍需要進一步驗證[26]。

6.1.2 蛋白酶抑制劑 蛋白酶抑制劑可能對PEP的發生率有降低作用，是目前臨床研究的熱點，代表藥物為甲磺酸萘莫司他、烏司他丁、加貝酯。甲磺酸萘莫司他是一種低分子量蛋白酶抑制劑，可抑制胰蛋白酶；胰蛋白酶是一種蛋白水解酶，被認為在胰腺炎的發病機理中起著重要作用[27]。在YU 等[28]進行的一項前瞻性、隨機對照試驗的薈萃分析研究結果表明使用甲磺酸萘法莫司他降低了PEP 發生率(萘法莫司他組為3.9%，對照組為8.0%，P＜0.001)，但需要更多的研究來驗證。烏司他丁是另一種蛋白酶抑制劑，但是關于烏司他丁是否能預防PEP 的研究產生了矛盾的結果，一項蕓萃分析認為烏司他丁不能預防PEP，不適合臨床使用[27]。加貝酯是半衰期較短的蛋白酶抑制劑，可通過抑制胰蛋白酶(導致胰腺炎的炎癥級聯反應的重要初始成分)的活化來預防PEP，盡管之前的一些文獻表明加貝酯對PEP無預防作用，但最近一項蕓萃分析認為ERCP術前輸注甲磺酸加貝酯(持續時間＞30 min)是有利的[29]。雖然蛋白酶抑制劑在PEP的預防方面仍需要進一步研究認證，其對PEP治療作用已得到一些國家的認可。在日本，診斷為急性胰腺炎的患者原則上常規接受蛋白酶抑制劑治療[16]。

6.1.3 生長抑素 生長抑素及其合成類似物奧曲肽可通過減少消化酶的分泌直接影響外分泌功能，并通過抑制分泌素和膽囊收縮素的產生而間接影響外分泌功能[30]。但是現有證據不足以證明生長抑素預防PEP的療效，其對PEP的預防作用可能依賴于給藥方案(大劑量生長抑素給藥和靜脈團注給藥)[16]。WANG等[31]對安慰劑對照的RCT進行了薈萃分析，預防性長期使用生長抑素可顯著降低高危患者PEP發生率，但短期或推注生長抑素并沒有用。我國有學者采用24 h 持續微量泵泵入生長抑素6 mg，分別于術前、術后即刻、術后3 h 預防性應用。結果表明這一方案能有效降低ERCP 術后高淀粉酶血癥及PEP 的發生率[32]。但是藥物運用的時機及劑量仍需進一步探討。

6.1.4 液體復蘇 急性胰腺炎患者由于血管通透性增強，血漿成分外滲到組織間隙，導致脫水和休克。因此，應該在發病后不久即給予適當的補液治療，保持尿量0.5 mL/(kg·h)[16]。PARK等[33]在一項前瞻性隨機多中心試驗中，將三組接受首次ERCP的患者分別予以積極的乳酸林格氏液(LRS)治療(3 mL/kg)、積極的生理鹽水溶液(NSS)治療以及標準靜脈水合作用[LRS(1.5 mL/kg)]，結果表明對于普通至高危患者，積極進行乳酸林格氏液(LRS)補液是預防PEP 的最佳靜脈補液方法。

6.1.5 抗生素 考慮到治療療效與抗生素耐藥方面的問題，抗菌藥物用于PEP 的治療仍存在爭議；日本PEP 管理方案指出：對于重癥患者，使用抗菌藥物可能減少胰腺膿腫等感染性胰腺并發癥、縮短住院時間、減少病死率。輕癥患者不需要此類預防，除非合并膽道感染[16]。目前有研究表明抗生素在重癥PEP患者中有效，我國ERCP指南提到，對于可能存在PEP進展的患者應該經靜脈、經腹腔動脈或腸系膜動脈給予抗菌藥物，以預防膿毒癥及多器官功能衰竭，推薦使用廣譜抗菌藥物如亞胺培南、美羅培南、喹諾酮類藥物[26]。

6.1.6 其他預防藥物 別嘌醇、抗氧化劑、頭孢他啶、糖皮質激素、外用腎上腺素、硝酸甘油等預防PEP證據不足，因此常規不推薦使用[16，27]。值得一提的是，中藥的價值得到了一些研究認證。WANG等[34]在一個前瞻性的單中心RCT 中評估了生大黃預防PEP的效率。結果顯示，生大黃液可有效預防高危患者PEP和高淀粉血癥的發生。這一發現也為今后PEP的臨床預防藥物研究提供了一種新的思路。

6.2 防治相關操作技術

6.2.1 胰管支架置入(pancreatic stent placement，PSP) 胰管支架置入可通過適當排出胰液緩解術后胰管高壓，從而預防ERCP 后胰腺炎。研究表明預防性胰管支架置入術可顯著降低PEP的發生率，最新的一項最新的蕓萃分析認為胰管支架置入似乎是預防ERCP后胰腺炎的最有效策略[35]。支架放置的合適位置目前無統一的意見。SUGIMOTO等[36]顯示，將支架插入胰體或尾部可能降低PEP的風險。最佳支架的選擇尚無定論，推薦放置可自發脫落的5 Fr胰腺支架[16]。

6.2.2 內鏡鼻膽管引流術(endoscopic nasobiliary drainage，ENBD) 有效ENBD 管引流可減輕胰管內壓力，導致胰液正常排泄和膽汁，并減少膽汁回流到胰腺管。已有研究顯示術后置入鼻膽管引流管，可有效減少PEP 的發生[10]。HUANG 等[37]進行的一項隨機對照試驗的結果表明，鼻內膽管引流術可顯著降低內鏡下膽道括約肌切開術聯合內鏡下乳頭大球囊擴張術患者的ERCP胰腺炎。

6.2.3 其他操作技術 譬如線引導膽管插管(wire-guided biliary cannulation，WGC)技術，導絲輔助插管可提高效率，可在插管過程中限制造影劑注入胰腺。雖然在一些研究中認為WGC 有助于預防PEP，但是，在13年進行的一項前瞻性多中心隨機對照試驗中，將322 例需要選擇性膽管插管的ERCP 患者隨機分配至WGC 組和CC(常規插管)組，結果表明兩組之間PEP 的發生率相同(6.1%vs6.3%，P=0.95)，WGC 技術不能降低PEP 的風險[38]。目前，是否選擇這項操作取決于術者個人判斷[26]。針刀括約肌切開術(NKS)是一種先進的治療措施，在傳統技術插管不足的情況下可以促進深部插管。它常常是在多次重復插管嘗試失敗后作為最后手段使用。JIN 等[39]的一項前瞻性研究中評估了在有高PEP風險的膽總管結石患者中，膽道切開術(NKF)作為膽道通路的初始程序的可行性，認為如果膽道鏡檢查專家由膽道內鏡專家進行，則NKF 可能是可行的治療膽道結石高危CBD 結石患者的初始方法。

7 結語

ERCP術后胰腺炎是ERCP術后常見并發癥，隨著技術的成熟與管理的逐漸規范化，PEP 的發生率有所降低，在PEP的診斷、防治、嚴重標準評判方面的研究也有了新的發現，但仍有大量問題需要得到驗證，PEP發生發展的相關各部分均具有良好的研究前景。有關ERCP 的危險因素、預防與管理的知識有助于提高ERCP 的臨床療效，減少ERCP 相關不良事件；若一旦發生了PEP，那么對疾病的早期診斷、嚴重程度預判則顯得尤為重要，因為它可以幫助臨床醫師盡早對疾病做出預判，盡早進行干預，避免發生更嚴重的并發癥。