基于靶掃描和常規掃描CT 圖像的影像組學模型預測肺磨玻璃結節的2年生長

薛麗敏 李 瀛 強金偉 于 紅 張 玉 鄧 林 陶廣昱

（1上海市影像醫學研究所 上海 200032；2復旦大學附屬金山醫院放射科 上海 201508；3上海交通大學醫學院附屬上海市胸科醫院放射科 上海 200030）

肺癌是最常見的惡性腫瘤，其發病率和死亡率均高居惡性腫瘤首位，嚴重威脅著人類的健康和生命[1-2］。肺癌的早期診斷和治療是降低死亡率的關鍵。近年來，隨著低劑量CT 的廣泛應用以及健康體檢的普及，肺結節的檢出率顯著提高，給肺結節的管理帶來巨大挑戰。大多數持續存在的肺磨玻璃結節（ground-glass nodule，GGN）雖為肺腺癌或癌前病變，但大部分呈惰性生長，且非浸潤性腺癌手術切除后的5年生存率近100%[3］，因此仍需長期隨訪，這增加了GGN 的管理難度。

靶CT 掃描（targeted CT，T-CT）通過結合小掃描野和大矩陣，有效提高組織的空間分辨率，較常規CT 掃描（conventional CT，C-CT）更利于顯示GGN 的影像學細節[4］，已廣泛應用于臨床日常診斷中。影像組學能從影像學圖像中深度挖掘信息，并尋找肉眼無法識別的疾病的細微結構特征，能夠反映人體組織、細胞和基因水平的變化，從而對疾病的診治提供幫助[5］。研究發現，基于GGN 患者TCT 圖像的診斷較C-CT 圖像更利于減少不必要的隨訪[6］。然而，基于T-CT 和C-CT 圖像的影像組學模型預測GGN 2年生長的差異尚不清楚。

倍增時間常用于評估肺結節的生長速度，與體積倍增時間（volume doubling time，VDT）相比，質量倍增時間（mass doubling time，MDT）能同時反映結節大小和密度變化，因而能更敏感、更可靠地評估結節的生長速度[7］。Tan 等[8］基于VDT 區分肺結節的快速、慢速增長，并結合臨床特征建立了影像組學模型以預測肺結節的生長速度。Yoon 等[9］選取結節邊緣相關的影像組學特征建立了GGN 生長預測模型，但未考慮密度變化也是GGN 生長的一種 形 式。Qiu 等[10］根據GGN 直徑 增 加和實性 成分出現定義純GGN 生長，但未考慮GGN 密度增加但尚未出現實性成分的情況。因此，本研究基于GGN的直徑、密度增加定義生長，通過比較基于T-CT 和C-CT 圖像建立的影像組學特征集預測GGN 2年生長的效能，確定適當的建模掃描方案，進一步建立影像組學列線圖來幫助管理GGN。

資料和方法

病例資料本研究經上海市胸科醫院倫理委員會批準（批準文號：KS1956），免除患者知情同意。回顧性搜集上海市胸科醫院PACS 系統中2018年10月—2019年1月肺GGN 隨訪患者的CT 圖像及臨床資料。納入標準：（1）GGN 的最長徑為4～30 mm；（2）同時有基線的T-CT 圖像和C-CT 圖像；（3）生長結節在2年內生長，未生長結節至少隨訪2年。排除標準：（1）圖像有明顯偽影；（2）隨訪期間行抗腫瘤治療；（3）T-CT 圖像未掃及隨訪的GGN。收集患者的基線年齡、性別，對其CT 圖像進行分析，收集結節的毛刺征、胸膜凹陷征、肺氣腫等特征。最終389例患者共414 個肺GGN 納入本研究。

結節分組和生長定義將每個結節的基線T-CT圖像和C-CT 圖像分為T-CT 組和C-CT 組。將納入的414 個GGN 按照7∶3 的比例隨機分為訓練組（n=290）和驗證組（n=124）。根據GGN在2年內是否生長分為生長組和穩定組。“生長”定義為結節長徑至少增加2 mm 和/或平均CT值至少增加30%[11-12］。“穩定”定義為結節大小和平均CT值均保持穩定。

掃描方法使用多層螺旋CT（Ingenuity 128，iCT 256，美國Philips 公司）進行掃描。 患者仰臥位，頭先進，在吸氣后屏住呼吸進行胸部C-CT 高分辨率掃描，掃描范圍從肺尖至肺底。掃描參數：管電壓120 kV，管電流250 mA，準直0.625 mm，螺距0.984，掃描時間5～7 s，視野（field of view，FOV）為400 mm×400 mm，圖像矩陣為512×512，采用標準重建算法序列進行薄層重建，重建層厚和間隔均為1 mm，濾過函數C。發現病灶后，立即對病灶區域行T-CT 超高分辨率掃描，掃描參數：管電壓為120 kV，管 電 流250 mA，準 直0.625 mm，螺 距0.641，掃描時間5～7 s，FOV 為180 mm×180 mm，圖像矩陣為1024×1024，重建層厚和間隔均為1 mm，濾過函數C。觀察的肺窗窗寬為1450 HU，窗位為-520 HU；縱隔窗窗寬為300 HU，窗位為35 HU。

結節分割將患者的CT 圖像導入ITK-SNAP（3.8.0 版），調至肺窗后，基于橫斷位圖像沿每層結節邊緣手動勾畫感興趣區，生成體積感興趣區（VOI）。首先由第一位醫師對所有結節進行勾畫。1 個月后，隨機抽取30 個結節的圖像，由第一位醫師和第二位醫師進行重復勾畫，以評估影像組學特征的組內和組間可重復性。結節的生長特征和臨床信息均對2 位醫師行盲法處理。

影像組學特征提取和篩選使用Pyradiomics軟 件（https：//pypi. org/project/pyradiomics/）對勾畫所得的肺結節T-CT VOI 和C-CT VOI 進行影像組學特征的提取和篩選，并采用圖像生物標志物標準化倡議（IBSI）推薦的標準（https：//arxiv. org/abs/1612.07003）對所有圖像進行歸一化處理，分別從每個GGN 的T-CT VOI 和C-CT VOI 圖像中提取一階、二階、高階、小波變換及高斯變換特征。將組內和組間相關系數＜0.75 的特征去除后，進一步去除Pearson 相關系數＞0.9 的冗余特征（若兩個特征相關性較高，則去除具有最大平均絕對值相關性的特征），對保留下來的特征行進一步篩選：使用最小絕對收縮與選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）經10 倍交叉驗證的方法得到最小誤差λ，并根據λ 得到系數非零的影像組學特征。對最優影像組學特征進行線性擬合，根據各自加權系數，生成影像組學評分（radscore），以計算每個GGN 對應的radscore。

影像組學特征集構建和交叉預測根據訓練組的最優影像組學特征，分別構建T-CT 和C-CT影像組學特征集（radiomics signature）模型以預測GGN 的2年生長。使用驗證組數據分別對以上兩個模型進行驗證和交叉預測（用T-CT 模型預測CCT 數據；用C-CT 模型預測T-CT 數據），計算各自的AUC、敏感度和特異度。采用Delong 檢驗比較T-CT 和C-CT 影像組學特征集的預測效能，選取二者中表現較佳的模型進一步建立影像組學列線圖。

影像組學列線圖構建選取患者的臨床資料（年齡、性別）以及影像科醫師評估的影像學特征（胸膜凹陷征、毛刺征、肺氣腫）作為臨床特征；采用多因素二元邏輯回歸分析在上述臨床特征中篩選出GGN 2年生長的獨立危險因子，并構建臨床特征集（clinical signature）；采用多因素邏輯回歸的方法結合影像組學特征集和臨床特征集，構建成影像組學列線圖（radiomics nomogram）。使用驗證組的數據對建立的訓練組模型進行驗證，分別計算AUC、敏感度和特異度以評估模型效能。 采用Hosmer-Lemeshow 試驗繪制校準曲線來評估影像組學列線圖在訓練組和驗證組中的擬合度和預測性能。

臨床應用價值為評估影像組學的臨床實用性，采用臨床決策曲線比較不同概率閾值下分別基于3 個模型（影像組學特征集、臨床特征集與影像組學列線圖）決策時GGN 患者能獲得的臨床凈收益。

統計學分析使用SPSS（26.0 版）和R 軟件（3.0.1 版）。采用獨立樣本t檢驗比較生長組和穩定組，訓練組和驗證組之間連續變量的差異性。采用χ2檢驗比較各組間分類變量的差異。P＜0.05 為差異有統計學意義。 采用“glmnet”軟件包進行LASSO 回歸分析、線性回歸分析以及Logistic 回歸分析，以篩選影像組學特征及臨床特征。 采用“rms”軟件包進行列線圖、刻度曲線繪制，采用“pROC”軟件包計算AUC，采用“dca.R”軟件進行決策曲線分析。

結果

臨床資料本研究最終納入389例患者共414個肺GGN，基線最長徑為6～26 mm，其中72 個結節最終經手術切除。2年內生長的GGN（生長組）為88 個，保持穩定的GGN（穩定組）為326 個。生長組中，65 個GGN 僅 大 小 改 變，8 個GGN 僅 密度 增 高，15 個GGN 同時發生大小和密度改變。研究的流程圖見圖1。生長組和穩定組，訓練組和驗證組的臨床特征見表1。所有臨床特征在訓練組和驗證組之間差異均無統計學意義。年齡、性別、胸膜凹陷征、毛刺征在生長組和穩定組之間差異有統計學意義（P＜0.05）。

圖1 研究流程圖Fig 1 The workflow of the study

表1 不同組別GGN 的臨床特征Tab 1 Clinical features in different GGN groups [n（%）or ±s］

表1 不同組別GGN 的臨床特征Tab 1 Clinical features in different GGN groups [n（%）or ±s］

a t value；b χ2 value.GGN：Ground-glass nodule.

Characteristics Age（y）Gender Male Female Pleural retraction Spiculation Emphysema Group Growing（n=88）61.9±10.737（29.60）51（17.65）11（12.50）7（7.95）7（7.95）Stable（n=326）53.0±11.788（70.40）238（82.35）16（4.91）0（0）9（2.76）t or χ2-6.788a 7.448b 6.552b 21.809b 3.730bP＜0.0010.0060.010＜0.0010.053 Group Training（n=290）54.5±12.291（72.80）199（68.86）20（6.90）6（2.07）11（3.79）Validation（n=124）56.0±11.734（27.20）90（31.14）7（5.65）1（0.81）5（4.03）t or χ2-1.180a 0.646b 0.223b 0.247b 0.000b P 0.2390.4210.6370.6201.000

特征提取、篩選和影像組學特征集構建GGN的基線T-CT VOI 和C-CT VOI（圖2）各提取1317個影像組學特征，經特征篩選后，分別篩選出7 個和6個最優影像組學特征（圖3），由此構建成T-CT 和CCT 影像組學特征集以預測GGN 的2年生長，并分別計算兩組的radscore值，radscore公式見附加文件。

圖2 T‐CT 和C‐CT 掃描的GGN 圖像對比Fig 2 Comparison of GGNs shown by C‐CT and T‐CT

圖3 篩選的影像組學特征及其系數Fig 3 Selected radiomics features and their coefficients in GGN

影像組學特征集效能、交叉預測效能T-CT和C-CT 影像組學特征集在訓練組和驗證組中的預測效能、T-CT 影像組學特征集預測C-CT 數據的效能、C-CT 影像組學特征集預測T-CT 數據的效能如表2 所示。Delong 檢驗比較各模型的預測結果如表3 所示。T-CT 和C-CT 影像組學特征集預測GGN 2年生長的AUC 無顯著性差異。考慮到C-CT 在臨床中應用更廣泛，本研究最終選取C-CT 影像組學特征集，并結合臨床特征進一步構建影像組學列線圖。采用C-CT 影像組學特征集對T-CT 圖像進行2年生長預測時，與采用C-CT 影像組學特征集對C-CT 圖像進行驗證的AUC 差異無統計學意義，與采用T-CT 影像組學特征集對T-CT 圖像進行驗證的AUC 差異無統計學意義。

臨床特征集、影像組學列線圖預測效能多因素Logistic 回歸分析顯示：年齡、性別和毛刺征是GGN 2年生長的獨立危險因素。結合影像組學特征集與獨立危險因素，構建影像組學列線圖以預測GGN 2年生長（圖4、5）。校正曲線顯示其預測結果和實際結果一致（附加文件）。臨床特征集、影像組學列線圖在訓練組和驗證組中預測GGN 2年生長的效能見表2。無論是在訓練組還是驗證組中，影像組學列線圖均具有最高的AUC。但影像組學列線圖與C-CT 影像組學特征集的AUC 無顯著性差異（表3），獨立危險因素的結合未能顯著提高模型的預測效能。

圖4 預測GGN 2年生長的影像組學列線圖Fig 4 Radiomics nomogram for predicting the two‐year growth of GGN

表2 各模型的預測GGN 2年生長的效能Tab 2 Prediction efficiency of the two‐year growth for GGN in each model

表3 各模型預測GGN 2年生長的AUC 比較Tab 3 AUC comparisons in predicting the two‐year growth of GGN by different models

臨床實用性臨床決策曲線顯示，在一定概率閾值下，相較于“全干預”或“零干預”的處理方法，影像組學特征集和影像組學列線圖均能有效預測GGN 2年生長，提高患者臨床凈收益。在大多數概率閾值下，相較于影像組學特征集，基于影像組學列線圖的決策能使患者獲得更高的臨床凈收益（圖6）。

圖6 臨床決策曲線分析模型的凈收益Fig 6 Clinical decisive curve for analyzing the net benefit of models

討論

近年來，低劑量CT 肺癌篩查的普遍應用顯著提高了肺GGN 的檢出率，同時肺GGN 的管理面臨更大挑戰。為優化肺GGN 的管理，本研究構建了基于小視野超高分辨率的T-CT 和常規高分辨率N-CT 掃描圖像構建的影像組學特征集，并比較了兩者預測GGN 2年生長的效能，有助于選取合理的隨訪手段，同時結合年齡、性別和毛刺征3 個臨床特征進一步構建了影像組學列線圖，實現了對GGN無創性個體化2年生長預測，減少了不必要的隨訪，具有臨床應用價值。

Fleischner 學會2017 版指南建議：6 mm 以上的GGN 隨訪至少5年以監測其變化。但研究發現部分＜6 mm 的GGN 雖在5年隨訪期間保持穩定，但5年后仍會生長[13］。因此，無論何種大小的GGN，＞5年的長期隨訪皆有必要。盡管指南根據結節的直徑、類型及危險因素推薦了不同隨訪間隔（3～6 個月、6～12 個月或18～24 個月），在一定程度上減少了不必要的隨訪，但＞5年（甚至10年）的長期隨訪導致患者過度輻射暴露、經濟負擔增加。因此，長期管理GGN 中如何合理減少CT 掃描隨訪至關重要。

圖5 影像組學列線圖在臨床中的使用Fig 5 Application of the radiomics nomogram in clinical practice

本研究中，T-CT 和C-CT 影像組學特征集分別由7 個和6 個最優影像組學特征構建，兩組中只有3個特征相同。 而國外學者發現CT 像素大小不同時，近80% 的影像組學特征在患者內的變異性大于在患者間的變異性[14］。因此，我們認為CT 像素大小不同導致的患者內影像組學特征差異可能是本研究兩組模型部分特征不同的主要原因。雖然TCT 和C-CT 的最優影像組學特征不完全相同，但預測GGN 2年生長的效能相仿，且C-CT 模型預測TCT 和T-CT 模型預測C-CT 的效能也相仿。因此，我們認為隨訪GGN 可不必額外行T-CT，采用CCT 圖像即足以預測GGN 的生長；即使患者僅提供T-CT 圖像，也能采用C-CT 影像組學特征集預測GGN 的2年生長。這不僅減少了額外T-CT 帶來的輻射暴露，同時縮短了患者的檢查時間，減少了圖像存儲負荷，提高了檢查效率。考慮到部分與GGN生長相關的影像學特征難以勾畫進VOI（如毛刺征等），因此也被納入臨床特征中。從臨床特征中，我們篩選出年齡、性別和毛刺征3 個特征為GGN 2年生長的獨立危險因素，這與部分學者的研究結果類似[13，15］。肺癌發病率隨年齡段增加而增加[16］，表皮生長因子受體突變多見于男性，與GGN 的生長速度呈正相關[17-18］，這可能是男性較女性GGN 更易生長的原因。毛刺征由腫瘤的浸潤部分對周圍組織牽拉形成，能夠反映腫瘤的浸潤程度，而惡性程度高的GGN 生長速度較惡性程度較低者快，因此毛刺征可能與GGN 生長相關。

最近一項研究結果與本研究結果有所不同，Tao 等[19］比較了基于不同像素的圖像建立的影像組學特征集預測GGN 的浸潤性，發現3 組模型中幾乎無共同的影像組學特征，而像素最小（即掃描矩陣大）的模型具有最高的診斷效能（P＜0.05）。本研究的目的是利于基線GGN 圖像預測其2年中是否生長，不同的研究目的可能導致不一致的結果。 其次，文獻報道的研究對象是經病理證實的GGN，盡管其中部分為病理證實的良性病變，但包含的惡性征象可能較多，而良性征象較多的病變可能未行手術切除。而我們的研究對象是隨訪的GGN，僅部分經手術切除，惡性征象相對較少，這可能是導致結果不同的主要原因。 此外，我們的研究樣本量更大，同時結合臨床特征，提高了模型的臨床凈收益。

本研究存在以下不足：（1）本研究基于回顧性單中心、單一廠商和CT 設備，可能會影響模型的穩健性和普適性。未來需要收集多中心、多設備的樣本來驗證模型。（2）本研究評估結節生長是基于結節最長徑和密度的變化，相比之下，基于體積或質量來監測結節生長更為敏感[7，20］。

綜上所述，我們采用臨床應用更廣泛的C-CT影像組學特征集結合臨床特征進一步建立影像組學列線圖以預測GGN 的2年生長，雖然模型效能無顯著提高，但患者臨床凈收益得到提高，因此具有臨床應用價值。通過列線圖計算GGN 2年生長預測值，有助于合理減少隨訪，將有效幫助管理GGN：低預測值的GGN 患者可延長隨訪間隔；高預測值的GGN 患者則應盡早穿刺或手術切除，以減少不必要的隨訪。

作者貢獻聲明薛麗敏 科研設計，數據采集和分析，圖表繪制，論文撰寫和修訂。李瀛 科研設計，數據分析，圖表繪制，可行性分析，論文修訂。強金偉 研究設想，可行性分析，監督指導，論文修訂。于紅 可行性分析。張玉，鄧林，陶廣昱 數據采集和整理。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。