特殊意義的輕鏈局限性膜性腎病1例

張 倩 楊 艷 張力胤 郝傳明 劉少軍△

（1復旦大學附屬華山醫院腎病科 上海 200040；2新疆醫科大學附屬中醫醫院腎病科 烏魯木齊 830000）

膜性腎病（membranous nephropathy，MN）是一大類疾病，其主要形態學特征為上皮下免疫復合物沉積，導致基底膜增厚和反應性增生，電鏡下可見上皮下電子致密物沉積。通常免疫熒光提示上皮下顆粒樣多克隆性IgG 沉積。其病因多種多樣，但多與自身免疫、腫瘤、感染、藥物等因素相關。近年來有研究表明，單克隆免疫球蛋白IgG 亦可以沉積在上皮下，此時光鏡下表現為MN 樣改變，電鏡下亦表現為上皮下電子致密物沉積，偶見亞結構，此類疾病往往需要針對單克隆進行治療。

而近期我們發現了1例光鏡下與MN 改變相一致，但免疫熒光提示為輕鏈局限性免疫球蛋白沉積，主要表現為僅lambda 陰性，而kappa 為陽性，但免疫球蛋白染色提示IgA 和IgG 均陽性。目前尚缺乏此類疾病的報道。

臨床資料患者女性，60歲，因“反復水腫3年，加重3 個月”收入新疆醫科大學附屬中醫醫院腎病科。患者3年前無明顯誘因出現雙下肢水腫，可以自行消退，未予重視，未進行正規的診斷和治療。近3 個月水腫較前明顯加重，不能自行消退，呈凹陷性，晨輕暮重，伴有尿量減少，24 小時尿量為800 mL。患者偶有頭暈咳嗽，無皮膚紫癜，無光過敏關節痛骨痛，無發熱尿頻尿急尿痛，無腰酸腰痛，無胸痛胸悶，無腹脹腹痛腹瀉。飲食尚可，睡眠欠佳，大便正常，體重增加3 kg。既往高血壓病史，血壓最高160/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，下同），控制良好。否認糖尿病肝炎病史，無惡性腫瘤病史。入院后查體：血壓120/70 mmHg，BMI 29.3 kg/m2。神情，精神一般，雙下肢可見凹陷性水腫，余無殊。血常規：白細胞4.0×109/L，血紅蛋白111 g/L，血小板330×109/L。尿常規：紅細胞（-），白細胞（-），蛋白2+，24 小時尿蛋白定量3.63 g。尿素氮3.9 mmol/L，肌酐53 μmol/L，尿酸221 μmol/L，估算腎小球濾過率（C-G 公式）118 mL/min。谷丙轉氨酶11.6 U/L，白蛋白22.9 g/L，球蛋白24.9 g/L。 甘油三酯1.91 mmol/L，膽固醇5.66 mmol/L。 ANA（-），ENA 抗體譜（-），dsDNA（-），ANCA（-），抗腎小球基底膜抗體（-），乙肝表面抗體、乙肝e 抗原、乙肝e抗體、乙肝核心抗體、丙肝抗體均陰性。

為明確診斷，行腎穿刺活檢，腎活檢標本送至復旦大學附屬華山醫院腎病科病理室進行切片染色和閱片。免疫熒光檢查（圖1）：全片共約見10 個腎小球，其中IgA（+++），IgM（-），IgG（+++），C1q（-），C3（+/-），Kappa（+++），Lambda（-），彌漫性，球性，細顆粒樣，以毛細血管壁沉積為主。管型中Kappa 和Lambda 亮度一致。 冰凍組織染色提示：IgG1（-），IgG2（++），IgG3（+），IgG4（-）。石蠟組織行免疫熒光檢查提示IgA、IgG、Kappa 和Lambda染色結果與冰凍組織染色結果一致，同時發現PLA2R（-），KM55（-）。光鏡（圖2）下共見12 個腎小球，其中2 個小球球性硬化，個別腎小球節段有輕微系膜基質和細胞增多，毛細血管壁明顯增厚、僵硬，毛細血管腔開放良好，未見明顯毛細血管內細胞增多，未見袢壞死或新月體形成，Masson 三色染色中見較多嗜復紅物沉積在毛細血管壁外，銀染見毛細血管壁增厚，較多空泡樣改變，部分節段有釘突形成，偶見包裹。腎小管上皮細胞變性壞死不明顯，少數小管萎縮，少數小管中有蛋白管型并呈甲狀腺樣化，間質輕度纖維化伴少量炎細胞浸潤。小動脈內膜輕度增厚，未見明顯動脈炎等。電鏡（圖2）：系膜區無明顯增寬，未見明顯系膜細胞增生或基質增多，系膜區未見明顯電子致密物沉積，基底膜增厚，上皮下可見較多電子致密物沉積，基底膜輕度反應性增生，內皮下未見明顯電子致密物沉積，足突明顯融合。小管間質未見明顯電子致密物沉積。結合病理，診斷為輕鏈局限性MN。治療及隨訪：腎穿后予以甲潑尼龍40 mg+FK5062 mg（q12 h）口服治療，后藥物逐漸減量，治療后2 個月復查尿蛋白轉陰，予以甲潑尼龍16 mg 口服，FK506調整為環孢素100 mg（q12 h），治療后1年起口服甲潑尼龍8 mg，環孢素早100 mg，晚50 mg，復查白蛋白恢復正常，尿蛋白陰性，病程中腎功能維持正常。以上均獲得患者知情同意并簽署知情同意書。

圖1 患者腎組織病理檢查免疫熒光改變（×400）Fig 1 Characterization of immune deposits in kidney biopsy specimens（×400）

圖2 患者腎組織病理檢查光鏡（左）和電鏡（右）改變Fig 2 Light microscopy（left）and electron microscopy（right）findings

討論新近研究發現[1］，某些患者冰凍切片熒光染色為單克隆免疫球蛋白沉積，石蠟免疫熒光卻顯示為多克隆。因此當免疫熒光提示單克隆時，需要進行石蠟熒光復核。本例患者進行了石蠟切片熒光染色，仍然顯示Kappa（+++），Lambda（-）。由于該患者Kappa 強 陽 性，Lambda 陰 性，而IgG 亞 型非單一性，因此診斷為輕鏈局限性MN。輕鏈局限性MN 較為罕見，國內尚未見到相關報告。國外回顧性研究發現[2-3］，患者診斷該疾病時平均年齡為62.2歲，男女比例為1：1。所有患者均存在蛋白尿，蛋白尿程度不一，大部分患者為腎病范圍內蛋白尿，血清肌酐平均水平為132.6 μmol/L。大多數輕鏈局性沉積的MN 不能確定病因，也可能為淋巴增生性疾病、自身免疫性疾病和乙型肝炎等。

原發性MN 往往以IgG4 沉積為主[4］，而合并單克隆IgG 沉積的增生性腎小球腎炎則以IgG3 kappa沉積較為常見[5］。據報道，輕鏈局限性MN 最常見IgG 亞 型 是IgG1 Kappa[2-3］，不 同 的 是，免 疫 熒 光 顯示本例患者IgG2（++），IgG3（+）。有一項研究對157例MN 患者進行了連續性腎臟活檢[4］，結果發現，原發性MN IgG 亞型可以在疾病的不同階段發生轉化，在早期原發性MN 中，抗體反應與晚期不同，IgG1 是主要的IgG 亞型（占64%）。而在之后，IgG4 占主導地位。近期有研究發現個別患者初次腎活檢為IgG 多克隆沉積，重復腎活檢提示為IgG3 Lamda 單克隆沉積[6］。本例患者僅疾病早期進行了腎臟活檢，沒有進行重復腎活檢，尚不清楚患者的IgG 亞型是否轉換為單克隆或者仍然保持多克隆。MN 的生物標志物包括PLA2R、THSD7A 等[7］，目前有文獻報道[8］個別患者血清中存在單克隆免疫球蛋白，且該單克隆免疫球蛋白具有抗PLA2R 抗體的活性，能沉積在腎小球基底膜上，病理改變類似于MN。本例患者腎組織PLA2R 染色為陰性，提示本例患者非PLA2R 相關的單克隆性MN。我們未檢測其他MN 的生物標志物。

MN 也可同時合并IgA 腎病，此時IgA 多沉積于系膜區，且一般以Lambda 為主。然而，本例患者IgA 呈細顆粒樣沉積于毛細血管壁，形態與IgG 類似，且由于輕鏈染色局限于Kappa，提示IgA 也可能是輕鏈限制性。研究發現[9］IgA 腎病時腎臟沉積的IgA 主要為糖基化缺陷的IgA1（KM55），我們也對本例患者進行了KM55 染色，結果為陰性，提示在該患者沉積的IgA 為非糖基化缺陷的IgA，這也和普通的IgA 腎病不一致。此外，在某些繼發性MN（例如狼瘡性腎小球腎炎）中IgA 也可以與IgG 同時沉積于毛細血管壁，此時IgA 一般也可同時沉積于系膜區、小管間質，且亮度較低，均為多克隆。我們目前尚無法解釋本例患者IgA 沉積的意義，推測在疾病狀態下，某些抗原可能同時誘導了IgA 和IgG 類型的抗體。也可能在疾病的不同階段，抗體的類型會發生轉變（例如某些病毒感染初期產生的抗體為IgM 型，后期則轉化為IgG 型），這值得我們進一步探索。但如果需要明確這一點，可能需要重復腎活檢。

較為遺憾的是，本例患者首診時未進行免疫固定電泳、輕鏈以及骨髓等相關檢查，因此不能確定該患者是否存在淋巴增殖性疾病，這也是臨床工作中應該總結的經驗。因為該病較為罕見，故臨床缺乏治療經驗，本例患者在經過激素及免疫抑制劑治療后得以緩解，腎功能穩定，還需長期隨訪明確其預后。

作者貢獻聲明張倩 病例資料收集，文獻檢索，論文撰寫。楊艷 病例資料收集。張力胤 病理切片和染色。郝傳明 論文修改。劉少軍 論文構思，病理閱片，文獻檢索。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。