二甲雙胍對心血管保護作用的研究進展

梁曉 綜述 肖麗紅 審校

1.柳州市柳鐵中心醫院全科醫學科，廣西 柳州 545007；

2.柳州市人民醫院全科醫學科，廣西 柳州 545006

二甲雙胍是一類重要的雙胍類降糖藥物，主要通過減輕外周胰島素抵抗和降低腸道葡萄糖吸收來控制體內血糖水平[1]。美國和歐洲的糖尿病治療指南均建議使用二甲雙胍作為糖尿病的一線藥物[2]，但二甲雙胍降糖之外的其他作用仍然沒有得到充分研究。越來越多的研究表明二甲雙胍具有改善高危因素患者心血管預后的心臟保護作用。在糖尿病患者中進行的臨床試驗顯示了二甲雙胍有減輕糖尿病患者心血管疾病和降低發病率方面的作用[3]，但它們對非糖尿病患者的有益作用仍不清楚。二甲雙胍對糖尿病患者的心血管保護作用主要歸因于其抗動脈粥樣硬化作用。以下就二甲雙胍的心血管保護作用做一綜述。

1 二甲雙胍心血管效應的臨床前研究

二甲雙胍對心臟的保護作用可能是由于其對血管內皮細胞、平滑肌細胞、血脂和慢性全身炎癥的多重作用

1.1 二甲雙胍的抗動脈粥樣硬化作用 二甲雙胍可以減少高膽固醇飲食喂養兔子的動脈粥樣硬化斑塊的形成[4]。LI 等[5]采用高膽固醇飲食誘導家兔動脈粥樣硬化研究二甲雙胍的抗動脈粥樣硬化作用。其證明二甲雙胍顯著降低動脈粥樣硬化斑塊，降低血清高敏C反應蛋白，同時抑制血管壁NF-κB途徑的激活。最近的研究也發現二甲雙胍可以減少高膽固醇飲食誘導的動脈粥樣硬化載脂蛋白E 基因敲除(ApoE-/-)小鼠模型中斑塊的形成[5]。動脈粥樣硬化斑塊鈣化與斑塊不穩定有關，是患者臨床心血管預后差的一個強有力指標[6]。最近，CAI 等[7]報道二甲雙胍[100 mg/(kg·d)]顯著降低了高脂飲食喂養的ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化斑塊的鈣化，這表明二甲雙胍也可能改善斑塊的穩定性。

1.2 二甲雙胍對血管內皮的保護作用 血管內皮功能障礙是動脈粥樣硬化的第一步，也是重要的病理過程之一。臨床研究表明二甲雙胍可顯著改善2型糖尿病和多囊卵巢綜合征患者的內皮依賴性血管舒張功能[8]。在一項臨床前實驗中，二甲雙胍已被證明能增加體外內皮細胞中NO 介導的血管舒張作用[9]。進一步的研究表明，它可能通過激活AMPK途徑增加NO的產生，從而改善血管內皮功能[10]。二甲雙胍作為AMPKα2的激動劑，可以激活AMP激活的蛋白激酶，保護人冠狀動脈內皮細胞免受糖尿病脂質凋亡的影響[11]，提示二甲雙胍在體內具有心臟保護作用的另一種機制。

1.3 二甲雙胍與血管平滑肌細胞 血管平滑肌細胞(VSMCs)的增殖、遷移和表型轉換參與動脈粥樣硬化的發展[12]，動脈粥樣硬化斑塊中VSMCs的鈣化與斑塊的不穩定性密切相關[13]。研究發現AMPKα2 的激活可以抑制血管平滑肌細胞的異常遷移，延緩內膜增厚，增加動脈粥樣硬化斑塊的穩定性[14]。最近的動物研究表明，二甲雙胍可以通過激活AMPK途徑減少動脈粥樣硬化斑塊中血管平滑肌細胞鈣化的形成[10]。因此，二甲雙胍可能通過AMPK介導的血管平滑肌細胞調控發揮抗動脈粥樣硬化作用。

1.4 二甲雙胍與血脂 LDL-C 水平是動脈粥樣硬化的重要危險因素，每降低38.7 mg/dL LDL-C，心血管事件就會減少20%[15]。二甲雙胍降低LDL-C 的作用可以解釋二甲雙胍的心臟保護作用，一項觀察研究報告二甲雙胍使2 型糖尿病患者LDL-C 降低約11.85 mg/dL(P＜0.05)[16]。 同時，多個臨床前研究[17-18]也報道二甲雙胍降低高膽固醇誘導的動脈粥樣硬化兔或小鼠模型的主動脈膽固醇沉積和動脈粥樣硬化斑塊形成，而不影響其血清總膽固醇(TC)和LDL-C水平。

與LDL-C 相比，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)具有心臟保護作用，HDL-C 水平與心血管事件呈負相關。近年來，除升高HDL-C外，改善HDL-C外排功能已成為治療ASCVD的新靶點。先前的研究表明HDL功能受損可能加速動脈粥樣硬化的發展[17]，HDL膽固醇流出減少與ASCVD 風險增加相關[18]。糖尿病患者常伴有高密度脂蛋白水平下降和功能受損。MATSUKI等[19]還發現，人高密度脂蛋白糖基化后高密度脂蛋白介導的膽固醇流出明顯減少，二甲雙胍干預糖基化高密度脂蛋白后，高密度脂蛋白介導的膽固醇流出恢復到正常水平，提示二甲雙胍可能通過改善高密度脂蛋白膽固醇逆轉功能發揮抗動脈粥樣硬化作用。

近來研究發現，高甘油三酯(TG)水平增加了患ASCVD 的風險，低血TG 可以減少心血管事件[20-21]。在臨床前研究中，二甲雙胍治療(200 mg·kg-1·d-1)4周可顯著降低高脂飲食條件下小鼠血清TG水平(-38%，P＜0.05)[22]。進一步研究發現二甲雙胍不影響肝臟中極低密度脂蛋白(VLDL)的產生和分泌，但促進了棕色脂肪的脂肪酸氧化，這可能與單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP激活激酶，AMPK)途徑的激活有關[22]。

1.5 二甲雙胍的抗炎作用 導致動脈粥樣硬化的慢性炎癥過程已被證明[23]。高敏C反應蛋白是心血管疾病的獨立危險因素[10]。LI 等[5]發現二甲雙胍在150 mg/kg劑量下連續16周顯著降低高膽固醇飼料喂養兔血清高敏C反應蛋白。這種負相關的機制可能與二甲雙胍抑制血管壁NF-κB有關[5]。在一項體外研究中，ISODA等[24]發現二甲雙胍能抑制內皮細胞和血管平滑肌細胞NF-κB 的激活，且呈濃度依賴性，從而抑制白細胞介素-1β誘導的炎性細胞因子分泌。二甲雙胍的作用機制也被證明與AMPK途徑密切相關[25]。

1.6 二甲雙胍與單核巨噬細胞 動脈粥樣硬化斑塊主要由內膜下沉積的富脂泡沫細胞組成。單核巨噬細胞向內膜遷移，通過細胞膜表面清除劑受體吞噬含膽固醇的脂質，轉化為泡沫細胞。在此過程中，膽固醇外排相關受體，如ATP 結合轉運體A1(ABCA1)和G1 的表達下調，膽固醇外排能力下降[26]。促進ABCA1 和ABCG1 的表達有可能抑制單核巨噬細胞向泡沫細胞的轉化，從而阻止動脈粥樣硬化斑塊的形成和發展[27]。在動物模型中，VASAMSETTI 等[28]發現二甲雙胍抑制血管緊張素Ⅱ誘導的巨噬細胞脂質沉積，減少動脈粥樣硬化斑塊的形成。體外實驗發現二甲雙胍通過AMPKSTATA3途徑抑制單核細胞向巨噬細胞分化。

1.7 二甲雙胍與心力衰竭 在臨床和臨床前研究中，有證據表明二甲雙胍對伴有射血分數降低的心力衰竭有治療作用，這一證據需要對二甲雙胍的全身多效作用進行更多的探索[29]。最近的研究還報道，二甲雙胍通過降低小鼠模型的被動剛度，在射血分數保持不變的情況下，二甲雙胍對心力衰竭有治療作用[30]，與外周動脈疾病患者的生存率提高和不良心臟事件發生率降低相關[31]，與膝下動脈鈣化評分降低相關[32]。此外，二甲雙胍能夠預防成年先天性心臟病小鼠模型的心功能不全[29]。

2 二甲雙胍心血管作用的臨床研究

2.1 二甲雙胍在糖尿病患者中的應用 2型糖尿病(T2DM)是冠心病發展的獨立危險因素[33]。因此，嚴格控制血糖是降低2 型糖尿病患者心血管疾病發病率和死亡率的關鍵。UKPDS[34]研究顯示二甲雙胍作為治療糖尿病的一線藥物，可減少與動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)相關T2DM 患者主要心血管事件或改善ASCVD 的終點指標，如頸動脈內膜中層厚度(CIMT)。該研究分單純控制飲食常規治療組，以及二甲雙胍、磺脲或胰島素的常規治療組。中位隨訪10.7 年后，二甲雙胍組的全因死亡率降低了36% (P=0.011)[33]，同時心肌梗死的發生率比傳統方法低39%(P=0.011)，治療組與其他強化血糖控制治療組無顯著性差異。在UKPDS 后10 年的后續隨訪研究表明，盡管糖化血紅蛋白(HbA1c)水平沒有變化，二甲雙胍治療的患者心肌梗死的風險持續降低(33%，P=0.005)[35]。由于在此期間研究隊列中沒有引入新的降糖治療，結果突出了二甲雙胍的心血管效應。這種作用在超重患者中尤為明顯。為了研究二甲雙胍對胰島素治療的2 型糖尿病患者大血管或微血管疾病的保護作用，KOOY等[36]對2型糖尿病患者分二甲雙胍組或安慰劑治療組，并隨訪4.3 年。結果表明二甲雙胍治療組與安慰劑組相比，大血管終點明顯改善(HR 0.61，95%CI 0.40～0.94，P=0.02)，這不能僅僅用體質量和二甲雙胍相關的代謝或血流動力學變量變化，如糖化血紅蛋白水平來解釋[36]。KATAKAMI等[37]研究2型糖尿病患者分隨機接受格列本脲組、格列齊特組、格列本脲加用二甲雙胍組，中位隨訪時間3年，單因素和多因素回歸分析顯示格列本脲加二甲雙胍組的CIMT 明顯小于格列本脲和格列齊特組(P＜0.05)。對35 個臨床隨機對照試驗的薈萃分析證實，二甲雙胍與安慰劑相比，在年輕人群中具有心血管益處，并且持續時間較長[38]。綜上所述，這些觀察結果增強了二甲雙胍用于“高危”人群(T2DM患者)從年輕時開始減少心血管事件的理論基礎[37]。

HONG等[39]研究了2型糖尿病合并冠狀動脈疾病患者在接受格列吡嗪或二甲雙胍治療后的主要心血管事件和死亡率。在隨訪5 年的304 例參加RCT 的2型糖尿病患者中，二甲雙胍組的心血管終點事件(反復發生的心血管事件，包括非致命性心肌梗死，通過經皮冠狀動脈腔內成形術(PTCA)或冠狀動脈旁路移植術后發生的非致命性卒中或動脈再血管化，以及死于心血管疾病)明顯低于比格列嗪組(HR 0.54，95%CI 0.30～0.90，P=0.026)[38]。然而，兩組糖化血紅蛋白值相似(7.0%對7.1%，P＞0.05)[39]。結果表明二甲雙胍在心臟和血管中的多效性作用與其降糖活性無關。

PETRIE 等[40]開展的二甲雙胍逆轉血管病變試驗是最大和最長的雙盲安慰劑對照研究，用于評價二甲雙胍對成人1型糖尿病(T1DM)患者的心血管作用，中位隨訪時間為5年，患者的心血管風險高(10個指定的心血管風險中有3 個以上的風險因素。在試驗中，正在接受胰島素治療的患者被隨機分為二甲雙胍組和安慰劑組。隨訪時，在平均最大CIMT測量中，二甲雙胍組的動脈粥樣硬化進展顯著減少(0.013 μm/年，0.024～0.003；P=0.009 3)[41]，表明可能的心血管益處，但仍需要進一步研究。然而，在開始治療后的最初3 個月內，糖化血紅蛋白(HbA1c)在3 年內顯著降低(-0.13%，95%可信區間-0.22～-0.037；P=0.006 0)更為明顯(-0.24%，-0.34～-0.13；P＜0.000 1)[41]。在該試驗中，二甲雙胍組的心血管終點明顯降低，HbA1c 水平相似，表明二甲雙胍的作用與血糖水平無關。

最近的研究表明二甲雙胍與其他藥物有協同作用。二甲雙胍聯合新的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2(SGLT2)抑制劑恩格列凈治療T1DM患者，與二甲雙胍單獨治療相比，動脈僵硬度有顯著改善[42]。與磺脲類藥物和二甲雙胍聯合治療2型糖尿病患者相比，噻唑烷二酮或α-葡萄糖苷酶抑制劑與二甲雙胍聯合治療的療效更高，并且主要心血管不良事件風險更低[43]。二甲雙胍聯合沙格列汀已被證明能改善早期糖尿病患者的內皮功能障礙[44]，其與維達列汀的聯合治療由于心血管事件復發率較低，有望成為治療2 型糖尿病和冠心病的可行替代方案，部分原因是其抗炎特性[45]。甚至，二甲雙胍與抗壞血酸已被證明能有效降低糖尿病相關長期并發癥的風險(包括白蛋白/肌酐比值)[46]。

2.2 二甲雙胍在非糖尿病患者中的應用 盡管二甲雙胍對糖尿病患者的心血管益處已得到充分證實，但其在非糖尿病患者中的作用仍不明確。對非糖尿病女性進行小型隨機雙盲安慰劑對照研究，與安慰劑相比，二甲雙胍可以減輕女性心絞痛患者的心肌缺血[47]。MARUTHUR 等[3]一項研究將血脂異常和肥胖患者隨機分為阿托伐他汀或阿托伐他汀聯合二甲雙胍治療，結果顯示阿托伐他汀聯合二甲雙胍治療組在改善肥胖率和亞臨床炎癥方面優于阿托伐他汀單藥治療組。MEANEY 等[48]的研究也證實二甲雙胍與對照組相比，降低了代謝綜合征患者的CIMT(-0.1 mm，P=0.04 vs-0.02 mm，P=不顯著)，從而表明二甲雙胍在心臟保護中的作用。

3 總結

綜上所述，二甲雙胍作為一種治療糖尿病的藥物，多個臨床前研究和臨床研究均表明，除了降糖作用之外，同時還具有心血管保護作用，能降低糖尿病患者的心血管事件。國外多個研究表明，其同時對非糖尿病患者亦有心血管保護作用。鑒于二甲雙胍的有效作用、方便給藥途徑和較低成本，二甲雙胍不僅對糖尿病患者的心血管保護、對非糖尿病患者的心血管保護也提供了更多的治療途徑。