磁金屬有機骨架在藥物萃取分析中的應用

曾麗媛, 梁淑彩*, 張 雷

(1.武漢大學藥學院,湖北武漢 430071;2.重慶三峽學院環境與化學工程學院,重慶萬州 404000)

1 前言

固相萃取(Solid Phase Extraction，SPE)是一種常用的樣品前處理方法。在傳統的SPE中，緊密裝填的柱會導致較高的柱壓降，在一定程度上限制了其應用[1]。而分散固相萃取(Dispersive Solid Phase Extraction，d-SPE)[2]克服了前述限制，其將固體吸附劑均勻分散到樣品溶液中，充分接觸并吸附，再用適當的方法洗脫分析物，實現對分析物的分離富集。離心是d-SPE中的必要操作，但操作費時，且離心易致吸附劑積聚，不利于目標物的洗脫。afaíkov與afaík于1999年首次提出磁固相萃取(Magnetic Solid Phase Extraction，MSPE)，該技術使用磁性吸附材料作為吸附劑，利用外加磁場分離，其操作簡便，目標物富集理想[3]。近年來，基于磁性吸附材料的MSPE取得了較快發展。

磁性吸附劑是磁性納米粒子(Magnetic Nanoparticles,MNPs)與功能性材料的結合物，目前常見的功能性材料有氧化石墨烯(Graphene Oxide，GO)、聚合物(Polymer)、離子液體(Ionic Liquids,ILs)、硼酸鹽親和材料(Boronate Affinity Materials,BAMs)、碳納米管(Carbon,CNs)、分子印跡聚合物(Molecularly Imprinted Polymers，MIPs)、共價有機骨架(Covalent Organic Frameworks,COFs)和金屬有機骨架(Metal Organic Frameworks，MOFs)等[4]。MNPs與MOFs組成的磁金屬有機骨架(Magnetic Metal Organic Frameworks,M-MOFs)是近些年來新型吸附材料的重要研究方向之一，該吸附材料廣泛應用于食品、環境、生物、醫藥等領域的樣品前處理中，如重金屬、多環芳烴、染料、添加劑、生物分子與藥物的分離富集[5-11]。本文主要介紹了M-MOFs 的結構組成、合成方法以及其在藥物萃取分析中的應用，并以三個方面對其發展趨勢進行了展望。

2 M-MOFs的結構組成

M-MOFs由MNPs和MOFs通過物理或化學方法結合在一起。常見的MNPs包括鐵、鈷、鎳及其氧化物(如Fe3O4、Fe2O4、γ-Fe2O3等)[11]。其中，磁性Fe3O4納米粒子因高磁矩、制備簡單、成本低、化學性質穩定等特點使用最多。MOFs是由金屬離子/金屬簇通過配位鍵與有機配體自組裝形成的、具有三維網狀骨架結構的晶體，相比于傳統的多孔材料具有更大比表面積和更高孔隙率，結構中的疏水多孔和配位不飽和位點可通過π-π相互作用、疏水作用、氫鍵和配位鍵等產生吸附[12]。MOFs的經典結構大致可分成如下幾類，即MOF-n系列、IRMOF-n系列、MTV-MOF-n系列、MIL-n系列、CAU-n系列、ZIF-n系列、UiO-n系列、DUT-n系列、PCN-n系列以及NU-n系列等[13]。目前，在構筑應用于MSPE的M-MOFs中，多選用具有較好水穩定性的MIL-n系列、UiO-n系列以及ZIF-n系列的部分MOFs。

3 M-MOFs的合成

M-MOFs的合成方法主要有碳化法、嵌入法、核-殼法和直接混合法四種[5,7,10]。(1)碳化法。在惰性氣體的保護下，將合成的MOFs在高溫下(650～800 ℃)碳化，碳化過程中金屬離子(Fe、Co、Ni等)聚集形成磁性納米粒子。此法得到的多孔磁性碳材料結構穩定，基本保留MOFs的形態，但高溫會導致部分多孔結構的塌陷變形。(2)嵌入法。將制備好的MNPs加入到MOFs的合成前驅體(金屬離子/金屬簇與對苯二甲酸(BDC)、均苯三甲酸(BTC)等有機配體)溶液中進行反應，使MOFs在MNPs的存在下生長，或者將制備好的MOFs加入到MNPs的合成前驅體溶液中，使MNPs在MOFs的存在下合成。此合成方法簡單，得到的M-MOFs是與MOFs形態類似的結晶物，MNPs嵌合在MOFs的內部孔隙中隨機不規則分布。此法可能引起M-MOFs孔隙率的損失。(3)核-殼法。在MNPs的表面先修飾一層與MOFs的前驅體具有良好相互作用的中間介質或羧基、氨基等配體官能團，然后將其加入到MOFs的前驅體溶液中，通過調節前驅體加入順序及濃度，控制MOFs在MNPs的表面生長，最終將MNPs封裝在MOFs涂層內部，得到具有核-殼結構的類球狀M-MOFs材料。此法有利于保留MOFs層豐富的孔隙結構，使其能夠與樣品溶液充分接觸，但可能導致M-MOFs磁性的減少，不利于分離。(4)直接混合法。將MNPs和MOFs分別合成后，直接混合，在超聲或攪拌下形成均勻溶液，期間可以加入其它功能材料，如碳化氮、氧化石墨烯等。該法得到的M-MOFs形態不一，穩定性不太好。

4 M-MOFs在藥物萃取分析中的應用

基于M-MOFs的MSPE用于藥物萃取分析的過程如下：(1)將M-MOFs加入樣品溶液中，混合均勻，使M-MOFs充分吸附目標藥物；(2)用磁鐵將M-MOFs富集在底層，棄去上層液體；(3)加入合適的溶劑，將目標藥物洗脫在溶劑中；(4)將M-MOFs富集在底層，然后采用用檢測設備(超高效液相色譜儀、高效液相色譜儀、紫外-可見光譜儀、熒光光譜儀等)測定上層液體中的藥物含量[4]。用于MSPE的M-MOFs需考慮如下因素：(1)分析物多存在于水性基質中，故水穩定性好是首要條件；(2)選擇熱穩定性和化學穩定性好的MOFs，有利于材料的循環利用與儲存；(3)MOFs的疏水多孔是重要的吸附部位，應根據分析物的尺寸選擇具有與之適應孔徑和孔體積的MOFs；(4)根據分析物的結構，可在M-MOFs結構中引入特征吸附官能團，提高其吸附性能。

下面分類介紹M-MOFs在環境水樣、食品、化妝品、生物樣品中藥物萃取分析，原料藥中雜質萃取分析及天然藥物萃取分析中的應用。

4.1 環境水樣中污染藥物的萃取分析

已報道的M-MOFs用于環境水樣中污染藥物的萃取分析中，萃取物有抗生素、解熱鎮痛抗炎藥、調血脂藥、激素與天然藥物等，所用吸附材料主要是Fe3O4納米粒子與MIL-n、ZIF-n系列的結合物。

Liu等[14]制備了核-殼型Fe3O4@MIL-100(Fe)材料，萃取環境水樣中殘留的美洛昔康、萘普生、卡洛芬與雙氯芬酸等抗炎類藥物，然后采用超高效液相色譜-串聯質譜(UPLC-MS/MS)聯用技術測定，檢測限在20～90 ng/L范圍，定量限在60～300 ng/L之間。Wang等[15]制備了嵌合型Fe3O4/MIL-101(Cr)材料，用于水樣中美洛昔康、萘普生、雙氯芬酸、吲哚美辛、甲芬那酸、托芬那酸、吡羅昔康與酮洛芬等的萃取，與UPLC-MS/MS聯用，檢測限在3～60 ng/L范圍，定量限在10～190 ng/L之間。通過比較，上述兩種材料針對同種藥物，使用相同萃取程序與檢測設備，嵌合型Fe3O4/MIL-101(Cr)材料表現出了比核-殼型Fe3O4@MIL-100(Fe)材料更好的萃取能力，原因在于前者的比表面積和孔體積比后者大(Fe3O4/MIL-101(Cr)與Fe3O4@MIL-100(Fe)的比表面積、孔體積分別為1 790 m2/g、0.91 cm3/g與26.961 m2/g、0.092 cm3/g)，更有利于對藥物分子的吸附。

在抗生素檢測方面，Liu等[16]制備了Fe3O4@ZIF-8(Zn)材料，與UPLC-MS/MS聯合，用于分離分析環境水樣中四環素、土霉素和金霉素，檢測限分別是0.125 ng/L、0.143 ng/L、0.122 ng/L。Lian等[17]制備了Fe3O4@Cys@MIL125-NH2(Ti)材料，與超高效液相色譜-紫外法(UPLC-UV)聯用，用于水樣中5種氟喹諾酮抗生素的檢測，檢測限為50～200 ng/L。Wang等[18]合成了Fe3O4@SiO2@Fe -pamoate材料，用于萃取富集水樣中的磺胺類抗生素，聯合HPLC-UV檢測，檢測限為80～120 ng/L。

Ma等[22]采用碳化法，將MIL-53(Fe)在700 ℃碳化，得到MIL-53-C(Fe)材料。該材料基本保留了MIL-53的多孔結構，在碳化過程中Fe離子聚集形成磁性Fe，其孔徑較大(9.05 nm)，有利于吸附較大分子，可用于水樣中性激素甲睪酮、丙酸睪酮和苯丙酸諾龍的萃取，采用HPLC-UV法分析，檢測限為5～10 ng/L。

4.2 食品與化妝品中殘留藥物的萃取分析

M-MOFs用于萃取分析食品與化妝品中殘留藥物的研究，主要分析對象是抗生素、鎮靜劑和激素類藥物。Li等[23]制備了Fe3O4/MIL-100(Fe)/GO和Fe3O4/GO材料，在相同條件下，萃取牛奶中的恩諾沙星，比較兩種材料的萃取效果，結果前者的萃取回收率是后者的四倍。MIL-100(Fe)可能通過三種途徑提升材料的吸附能力：(1)其Fe原子空軌道與恩諾沙星中的羧基產生配位作用；(2)其增強了材料與恩諾沙星的π-π相互作用和疏水作用；(3)其具有兩種類型的大孔，恩諾沙星分子容易完全或部分進入孔中，利于吸附。

Bagheri等[24]制備了基于Cu的M-MOFs，將其用于牛奶中氨芐西林的超聲輔助MSPE，結合HPLC-UV法檢測，檢測限為290 ng/L。材料的選擇性實驗結果顯示，金屬離子的存在基本不會對氨芐西林的萃取產生干擾，但與氨芐西林結構相似的某些化合物(如阿莫西林和奧沙西林)則會產生一定干擾。

Xia等[25]合成了Fe3O4@JUC-48(Cd)材料，用于萃取雞肉、豬肉和蝦中的痕量磺胺類藥物，HPLC-二極管陣列檢測器(DVD)測定，檢測限為1.73～5.23 ng/g。Liu等[26]制備了核-殼結構Fe3O4@TbBd@ZIF-8(Zn)，用于肉類食品中鎮靜劑的萃取，用HPLC-MS/MS測定，檢測限為0.04～0.2 ng/g。Li等[27]制備了Fe3O4/g-C3N4/MIL-101(Cr)，該材料在200 ℃穩定，比表面積為710 m2/g，孔徑為0.5～3 nm，孔體積為0.14 cm2/g，用于萃取化妝品中的糖皮質激素，與UPLC-MS/MS聯用檢測，對氫化可的松、地塞米松、地奈德、醋酸氟輕松的檢測限為5 ng/L，對氟尼縮松的檢測限為2 ng/L。

4.3 生物樣品中藥物的萃取分析

藥物或其有效成分在血漿、血清、尿液、植物等生物樣品中的濃度較低，基質復雜，通過MSPE，能夠去除基質影響，有效富集待測藥物，提高分析方法的靈敏度與準確度。已報道生物樣品中藥物的MSPE研究中，萃取物包括中樞神經系統藥、外周神經系統藥、解熱鎮痛抗炎抗痛風藥、調血糖血脂藥、消化系統藥、抗瘧藥與天然藥物。

Moradi等[21]合成了Fe3O4@SiO2@Ti-MOF材料，用于快速萃取(<10 min)植物中的咖啡酸，與HPLC-UV聯用，對4種不同植物中咖啡酸的檢測限范圍為16～21 ng/L，線性范圍為0.15～3 200 ng/mL。Safari等[28]合成了Fe3O4@TMU-10(Co)材料，用于人血漿和尿液中三環抗抑郁藥阿米替林和丙咪嗪的分離富集，與HPLC-UV聯用，對兩種藥物在血漿中的線性范圍為8～800 μg/L，檢測限為4 μg/L。Bahrani等[29]制備了MOF-5(Zn)-Fe2O4材料，用于萃取血漿中和秋水仙根中的秋水仙堿，HPLC-UV法測定，該方法檢測限為130 ng/L。Zhang等[30]發現Fe3O4/MIL-88(Fe)，H2O2和谷胱甘肽可協同催化亞甲藍(MB)的降解，使之發生明顯的顏色變化和吸光度下降，據此構建了Fe3O4/MIL-88(Fe)-H2O2-MB的Fenton樣反應系統，結合紫外-可見吸收光譜檢測痕量的谷胱甘肽，在最佳條件下，該方法對血清中谷胱甘肽的檢測限為36.9 nmol/L(11.34 μg/L)，且血清中其他物質(如半胱氨酸、高半胱氨酸、維生素C、組氨酸、Na+、Cl等)的干擾較小。

Wu等[31]合成ZIF-67(Co)材料后，在650 ℃碳化1.5 h，得到ZIF-67-C(Co)(Co@CNTs)材料，用于血清中氟比洛芬和酮洛芬的萃取，HPLC-UV法測定，線性范圍為5～1 000 ng/L，檢測限低至0.6～0.7 ng/L。

M-MOFs的萃取能力與MOFs的結構密切相關，對MOFs進行結構修飾，可以提高對特定藥物的吸附能力。He等[32]基于硼酸對含順式二醇結構的生物分子(如兒茶酚胺)有高親和力這一特征，采用巰基乙酸功能化的Fe3O4納米粒子、1,3,5-苯三羧酸和5-硼酸基-1,3-苯二羧酸作為前體，成功制備了MIL-100腔體中含活性硼酸基的Fe3O4@MIL-100-B(Fe)復合物，在用于萃取鼠血漿中多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素等兒茶酚胺類藥物過程中，有效排除了血漿中高濃度、高分子量蛋白的干擾，與HPLC-MS/MS聯用，對去甲腎上腺素的檢測限為20 ng/L，對多巴胺和腎上腺素的檢測限低至5 ng/L。Khezeli等[33]制備了Fe3O4@MIL-100(Fe)和鄰苯二酚修飾的Fe3O4@MIL-100(Fe)兩種材料，分別用于血清和尿液中多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素的萃取，發現后者的萃取效率更高，原因是引入含供電子基團的鄰苯二酚加強了吸附劑與分析物之間的π-π相互作用。鄰苯二酚修飾的Fe3O4@MIL-100(Fe)用于血清和尿樣中目標藥物的萃取，回收率好，檢測限為220～360 ng/L。

在M-MOFs中引入一種或多種其他功能材料，例如毛細管纖維、石墨烯、氧化石墨烯、聚合物等，可制備多功能復合磁性吸附材料，發揮雙重或多重吸附優勢。Mirzajani等[34]將Fe3O4/Cu3(BTC)2涂覆在玻璃毛細管壁，制備了Fe3O4/Cu3(BTC)2納米復合纖維材料。材料中的Fe3O4納米粒子增加表面活性位點并增強了MOFs的穩定性；Cu3(BTC)2則提供大比表面積和多種吸附作用力；Fe3O4/Cu3(BTC)2涂覆在玻璃毛細管上使材料的重復性、穩定性和使用周期較好(重復率1.3%～5.4%，使用壽命>4個月，使用周期>110次)。該材料用于從血清、血漿和尿液中萃取非甾體抗炎藥，結合HPLC-UV法檢測，對布洛芬、雙氯芬酸、萘普生和萘啶酸的檢測限和定量限分別為30～50 ng/L和100～180 ng/L，回收率良好(94.0%～99.0%)。

Peng等[35]將ZIF-8與GO復合，制備了ZIF-8(Zn)/Fe3O4-GO復合材料，GO作為載體，Fe3O4納米粒子和ZIF-8不規則嵌入GO片中。材料中ZIF-8的氮雜環和甲基殘基是π-π相互作用、疏水作用位點；GO片則能與分析物發生π-π相互作用、疏水作用、范德華力和離子作用。該材料用于從尿液中富集阿托伐他汀和辛伐他汀，通過HPLC-PDA測定，檢測限分別為116 ng/L和204 ng/L。Jiang等[36]將Fe3O4納米粒子嵌入石墨烯中，合成了具有三明治結構的magG@Zn-MOFs材料(兩層MOFs中間夾著磁性石墨烯層),用于血漿中阿卡波糖的萃取，通過LC-MS/MS檢測，檢測限為2.5 μg/L，此方法成功應用于大鼠血漿中阿卡波糖的藥代動力學研究。

Parvinizadeh等[37]將MIL-100(Fe)和分子印跡技術結合，制備了Ni@MIL-100(Fe)@MIP復合材料，其結合了MOFs層的大比表面積與豐富孔隙、MIPs層的特定識別位點和磁芯Ni易于分離的特性，實現了對血清中羥氯喹的選擇性吸附，吸附平衡時間短(1.5 min)，對羥氯喹的最大吸附容量是84 mg/g。結合HPLC-UV法對人血清中的羥氯喹進行分離分析，檢測限和定量限分別為0.2 μg/L和0.67 μg/L。Asfaram等[20]將HKUST-1(Cu)與分子印跡技術結合，制備了HKUST-1(Cu)/Fe3O4/GA-MIP復合材料，用紫外-可見分光光度計對血漿中沒食子酸進行萃取檢測，檢測限為1.377 μg/L，定量限為4.591 μg/L。

Pourbahman等[38]將MOF-74(Ni)同時與GO和聚酪胺(Pty)兩種功能材料復合，制備了GO/MOF-74(Ni)/Fe3O4/Pty復合材料，與HPLC-UV法聯用，對血漿中的多潘立酮和伊托必利進行萃取檢測，檢測限分別為0.4 μg/L和1.1 μg/L。

4.4 藥物中雜質及天然藥物的萃取分析

Zhang等[39]制備了Fe3O4@SiO2/MIL-101-NMe3(Cr)，用于萃取分離沙坦類原料藥中的疊氮化物，其對厄貝沙坦中疊氮化合物的吸附容量為37.5 mg/g，MSPE后用離子色譜法測定，檢測限為0.24 μg/L，定量限為0.79 μg/L。Liu等[40]合成了親水性含有硼酸基的材料Fe3O4@PDA@BA-MOFs，用于選擇性富集含順式二醇的木犀草素。

5 結論與展望

M-MOFs材料作為一種新型磁性吸附材料，兼具多樣的拓撲結構、大比表面積和孔隙率、均勻可調節的孔結構、快速萃取與分離等特點，在藥物萃取分離中表現出巨大的應用潛力。目前，該領域的研究雖然已經取得了一些進展，但在以下三個方面還亟待加強：

(1)已報道的基于M-MOFs的藥物萃取分離主要集中在常用的抗生素、解熱鎮痛抗炎藥、激素與降血脂藥等藥物，尚需加快探索其在抗腫瘤藥、泌尿系統藥、心血管系統藥、原料藥及制劑中有機雜質的萃取富集等方面的應用；

(2)當前兼具水穩定性、熱穩定性和化學穩定性的M-MOFs還比較少，繼續優化材料的設計合成，開發性能優良的M-MOFs材料，對于擴大其在MSPE中的應用具有重要意義；

(3)需系統研究M-MOFs材料與目標藥物的作用機理，探索構效關系，為開發針對特定藥物的高性能M-MOFs材料提供理論依據。