二仙湯加減聯合雌孕激素在卵巢早衰患者治療中的應用與研究

馮 君，侯 芳，李 潔，彭 潔

（蘇州市吳中人民醫院婦科，江蘇 蘇州 215128）

卵巢早衰多發生于40歲以下女性，以血清中促性腺激素的異常升高和雌激素水平的降低為主要特點，其臨床癥狀主要表現為情緒波動、白帶減少、閉經、面色潮紅、烘熱汗出、性欲低下、陰部干燥等，嚴重影響患者的生活質量，且對于具有生育需求的患者影響更大。補充雌激素、孕激素，提高其機體內的水平為臨床上治療卵巢早衰的常用方法，其中復方戊酸雌二醇是雌激素類藥物，能有效補充機體內缺乏的雌激素；地屈孕酮作為孕激素類藥物，多被用于治療習慣性流產與黃體不足所致的不孕癥，兩者聯合使用可有效調節卵巢早衰患者機體內激素水平，但長期使用易導致患者出現向心性肥胖、滿月臉、肌無力等癥狀，整體治療效果欠佳[1]。祖國醫學將卵巢早衰歸屬于“閉經”“血枯”范疇，治療時應遵循滋陰養血、補腎益精等原則[2]。二仙湯加減中含有仙茅、熟地黃及當歸等多味中藥，具有活血通絡、養血補血及滋陰補腎之功效，多用于治療因腎陰、腎陽不足以致虛火上延導致的更年期綜合征、閉經等疾病[3]。本研究旨在探討二仙湯加減聯合雌孕激素對卵巢早衰患者卵巢功能及黃體生成素（LH）、雌激素（E2）、卵泡刺激素（FSH）水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機數字表法將蘇州市吳中人民醫院2018年3月至2020年10月收治的94例卵巢早衰患者分為對照組（47例）與試驗組（47例）。對照組患者年齡23～37歲，平均（29.47±3.32）歲；病程8～32個月，平均（17.74±5.37）個月；月經初潮年齡13～15歲，平均（14.18±0.37）歲。試驗組患者年齡25～39歲，平均（30.24±3.73）歲；病程8～33個月，平均（17.79±5.32）個月；月經初潮年齡12～16歲，平均（14.73±0.42）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），組間具有可比性。納入標準：符合《婦產科疾病診療指南》[4]《中醫婦科常見病診療指南》[5]中的相關診斷標準，且過往存在規律月經者；入組前3個月未接受相關藥物治療者；意識清晰，對本研究具有較高配合度者等。排除標準：合并心、肝、腎等重要器官疾病者；年齡＞40歲或原發性閉經者；手術、化療等醫源性因素所引發的卵巢早衰者；患有嚴重感染性疾病者；合并嚴重內分泌疾病者等。患者均自愿簽署知情同意書，且本研究經蘇州市吳中人民醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 對照組患者采用復方戊酸雌二醇片（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H20020299，規格：戊酸雌二醇2 mg、炔諾酮0.7 mg/片）與地屈孕酮片（Abbott Healthcare Products B.V，注冊證號HJ20170221，規格：10 mg/片）進行治療，服用方法：口服復方戊酸雌二醇片，1片/次，1次/d，并于口服復方戊酸雌二醇片的第12天開始服用地屈孕酮片，10 mg/次，2次/d，連續服用至第21天后兩藥同時停用，月經來潮應在停藥后的3～7 d內，并于月經來潮的第5天開始下個周期的治療；如停藥7 d后月經仍未來潮，可按照上述方法繼續服藥，需連續服用4個月經周期。試驗組患者在對照組的基礎上加用二仙湯加減，藥方組成：玄參、石斛、麥冬、仙茅、熟地黃、山藥、川牛膝、地骨皮各15 g，當歸12 g，淫羊藿、巴戟天、茯苓、知母、黃柏、炒酸棗仁各10 g，陳皮9 g，生甘草6 g，加水煎至400 mL，200 mL/次，2次/d，早晚服用，1劑/d，需連續治療4個月經周期。

1.3 觀察指標 ①臨床療效，依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中的相關標準進行療效評估，顯效：患者臨床癥狀、體征基本消失，治療期間月經來潮3～4次，停藥后月經周期趨于正常；有效：患者臨床癥狀、體征改善明顯，治療期間月經來潮2次，停藥后月經周期顯著縮短；無效：患者臨床癥狀、體征無改善甚至加重，治療期間月經來潮＜2次。總有效率=顯效率+有效率。②絕經期癥狀評分、中醫證候評分，采用改良Kupperman評分[7]評估兩組患者絕經期癥狀改善情況，分值范圍為0～39分，分值越高，表明患者絕經期癥狀越明顯；依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中相關標準對兩組患者性欲減退、畏寒肢冷、陰道干澀、腰膝酸軟等各項癥狀進行評分，每項分值范圍為0～4分，總分值0～16分，患者得分越高，提示患者病情越嚴重。③卵巢功能，采用彩色多普勒超聲儀檢測兩組患者治療前后卵巢最大平面平均直徑（MOD）、卵巢動脈收縮期峰值流速（PSV）及竇卵泡數（AFC）。④血清黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）及卵泡刺激素（FSH）水平，分別于治療前后抽取兩組患者空腹狀態下的靜脈血5 mL，以3 000 r/min的轉速離心10 min，取血清，采用化學發光法檢測血清LH、E2、FSH水平。

1.4 統計學方法 使用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，計量資料、計數資料分別采用(±s)、[ 例(%)]表示，分別行t、χ2檢驗。以P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 與對照組比，治療后試驗組患者臨床總有效率升高，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 絕經期癥狀、中醫證候評分 治療后，兩組患者Kupperman評分、中醫證候積分與治療前比均降低，且試驗組低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜ 0.05），見表2。

表2 兩組患者絕經期癥狀評分、中醫證候積分比較(±s, 分)

表2 兩組患者絕經期癥狀評分、中醫證候積分比較(±s, 分)

注：與治療前比，*P ＜ 0.05。

組別 例數 Kupperman評分 中醫證候評分治療前 治療后 治療前 治療后對照組 47 22.77±6.17 16.44±2.41* 11.12±3.24 8.51±2.17*試驗組 47 22.89±6.27 10.04±2.53* 11.24±3.20 4.08±1.30*t值 0.094 12.557 0.181 12.006 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 卵巢功能 治療后，兩組患者MOD與治療前比均增大，且試驗組大于對照組；兩組患者PSV、 AFC與治療前比均升高，且試驗組高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜ 0.05），見表3。

表3 兩組患者卵巢功能指標比較(±s)

表3 兩組患者卵巢功能指標比較(±s)

注：與治療前比，*P ＜ 0.05。MOD：卵巢最大平面平均直徑；PSV：卵巢動脈收縮期峰值流速；AFC：竇卵泡數。

組別 例數 MOD(mm) PSV(cm/s) AFC(個)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 47 16.29±2.64 18.74±3.37* 10.33±1.62 11.21±1.43* 0.74±0.12 1.99±0.22*試驗組 47 16.26±2.61 21.58±4.13* 10.27±1.58 13.47±1.45* 0.78±0.14 2.71±0.27*t值 0.055 3.653 0.182 6.658 1.487 14.173 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 血清LH、E2、FSH水平 治療后，兩組患者血清LH、FSH水平與治療前比均降低，且試驗組低于對照組；兩組患者血清E2水平與治療前比均升高，且試驗組高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜ 0.05），見表4。

表4 兩組患者血清LH、E2及FSH水平比較(±s)

表4 兩組患者血清LH、E2及FSH水平比較(±s)

注：與治療前比，*P ＜ 0.05。LH：促黃體生成素；E2：雌二醇；FSH：卵泡刺激素。

組別 例數 LH(U/L) E2(pmol/L) FSH(U/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 47 35.32±5.46 27.87±3.41* 53.60±7.38 156.08±22.25* 50.23±7.35 34.60±5.41*試驗組 47 35.29±5.52 19.60±2.75* 52.59±7.43 179.74±23.46* 51.06±6.97 20.17±5.60*t值 0.026 12.942 0.661 5.016 0.562 12.705 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

卵巢早衰為一種病程較長的臨床婦科常見疾病，其病因較為復雜，多認為與年齡、家族遺傳史及多次卵巢手術等有關，且無法完全治愈，僅可通過藥物維持患者機體內激素水平的穩定，進而緩解患者臨床癥狀，控制病情發展。目前臨床上多采用西藥對卵巢早衰患者進行治療，最常見的方式為戊酸雌二醇與地屈孕酮聯合使用，其中戊酸雌二醇作為雌二醇的戊酸酯，其藥效與雌二醇相似，是一種長效雌激素制劑，能有效調節下丘腦 -腺垂體內分泌功能，間接影響卵泡發育和排卵，且可降低絕經期女性骨質疏松和心血管疾病的發生概率；地屈孕酮是人工合成的孕激素，與天然孕酮類似，更易吸收，較黃體酮孕激素活性更強，但兩者聯合使用易對患者肝、腎功能造成影響，且停藥后病情極易復發[8]。

中醫學認為，卵巢早衰多于腎氣不足、腎精虧耗有關，腎虛則血瘀，月經未能按時盈滿，進而以致“閉經”“血枯”之癥[19]。二仙湯加減中山藥具有滋陰補腎的功效；茯苓可健脾安神；當歸、川牛膝聯用具有活血通絡的功效；黃柏、地骨皮及知母合用可養腎陰、清腎火；麥冬、石斛及玄參聯用具有養陰潤燥的功效；炒酸棗仁可化瘀通絡；陳皮具有燥濕化痰的功效；仙茅可行血補腎；熟地黃具有養血補血的功效；淫羊藿可補腎益精；巴戟天具有補腎陽、強筋骨的功效；生甘草則可調和諸藥，共奏溫腎補陽、活血通絡之功效[10]。本研究中，與對照組比，治療后試驗組患者臨床總有效率升高；Kupperman評分、中醫證候評分均降低；MOD增大、PSV、AFC升高，表明將二仙湯加減聯合雌孕激素應用于卵巢早衰患者的治療中可提高其臨床治療效果，改善臨床癥狀與圍絕經期癥狀，促進卵巢功能恢復，效果較為理想。

卵巢早衰與機體內血清LH、E2、FSH水平的高低密切相關，其中LH為糖蛋白類促性腺激素，能有效促進膽固醇轉化為性激素，其水平過高表明卵巢早衰患者卵巢功能失調；E2是人體內最主要的雌激素，也是促進女性內外生殖器官發育、維持性功能及第二性征的重要激素，其水平降低代表卵巢早衰患者內分泌失調，可加重患者病情；FSH能夠有效促進機體性腺與腎上腺分泌雄性激素、雌性激素，是一種主要由人體腦垂體分泌的重要促性腺激素，該指標水平與卵巢早衰患者卵巢功能呈負相關[11]。現代藥理學研究表明，淫羊藿中所含的淫羊藿苷可通過與雌激素受體結合，激活雌激素應答元件，從而降低卵巢早衰患者機體內血清LH、FSH水平，提高血清E2水平，進而改善卵巢儲備功能[12]。本研究中，與對照組比，治療后試驗組患者血清LH、FSH水平均降低，血清E2水平升高，表明二仙湯加減聯合雌孕激素能有效改善卵巢早衰患者機體內血清激素水平，控制病情發展。

綜上，二仙湯加減聯合雌孕激素能有效提高卵巢早衰患者臨床治療效果，減輕臨床癥狀與絕經期癥狀，改善卵巢功能與機體內血清LH、E2、FSH水平，療效較為理想，值得臨床推廣與應用。