破譯細(xì)菌密語

王芒剛

1968年3月，在美國德克薩斯州，科學(xué)家埃利斯·肯普納和弗蘭克·漢森正為一種來自海洋的細(xì)菌（現(xiàn)在被稱為費(fèi)氏弧菌）是如何發(fā)光的感到困惑。

生物發(fā)光在自然界中廣泛存在，可以用來吸引配偶、引誘獵物和阻止捕食者。絕大多數(shù)會(huì)發(fā)光的動(dòng)物生活在海洋中，它們一般是自己發(fā)光。然而，也有小部分是靠別人——發(fā)光細(xì)菌發(fā)光。這是一種典型的共生關(guān)系，兩種生物相互合作，彼此受益：細(xì)菌為這種動(dòng)物提供“光”助其在海洋中取得競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，而這種動(dòng)物為細(xì)菌提供了“溫暖舒適的家”。

有條件的發(fā)光

費(fèi)氏弧菌與夏威夷短尾烏賊就是這樣的關(guān)系。費(fèi)氏弧菌在短尾烏賊體內(nèi)生活，幫助它“發(fā)光”。短尾烏賊是一種約5厘米長的微小生物，常見于海岸附近，過著夜行生活。當(dāng)它在水面附近出現(xiàn)時(shí)，在月光照射下，會(huì)有一個(gè)清晰的輪廓，使得它很容易被海豹發(fā)現(xiàn)并捕食。于是，它進(jìn)化出了一種“反光照”防御機(jī)制——讓費(fèi)氏弧菌在它體內(nèi)一個(gè)特殊的“光器官”（里面有裝細(xì)菌的袋子和它的“透鏡”和“反射器”）里生活，并對(duì)其發(fā)出的光進(jìn)行亮度和方向控制，以此來消除自身的輪廓。

費(fèi)氏弧菌也不總是發(fā)光。例如，當(dāng)肯普納和漢森在海底的腐爛物質(zhì)上發(fā)現(xiàn)它們的時(shí)候，它們“毫無光澤”。這讓他們感到費(fèi)解——為什么它們?cè)跒踬\體內(nèi)會(huì)發(fā)光而在那些腐爛物質(zhì)上就不會(huì)？后來，在對(duì)該細(xì)菌進(jìn)行培養(yǎng)時(shí)他們發(fā)現(xiàn)：這些細(xì)菌在剛開始生長時(shí)，是不發(fā)光的;只有當(dāng)其數(shù)量增長到一定程度時(shí)（每毫升培養(yǎng)液中大約有20億個(gè)細(xì)菌細(xì)胞），它們才開始發(fā)光。

夏威夷短尾烏賊

他們還發(fā)現(xiàn)，如果將費(fèi)氏弧菌培養(yǎng)到這個(gè)數(shù)量，然后將其從培養(yǎng)液中除去，那么，這時(shí)只需在這“處理過的”液體中培養(yǎng)出少量的細(xì)菌，它們也會(huì)立即發(fā)光！這是為什么呢？肯普納和漢森認(rèn)為，當(dāng)原先的細(xì)菌被移除時(shí)，它們留下了一些信息，正是這些信息，讓后面數(shù)量較少的細(xì)菌發(fā)光——這說明了細(xì)菌在交流！

理過的”液體中培養(yǎng)出少量的細(xì)菌，它們也會(huì)立即發(fā)光！這是為什么呢？肯普納和漢森認(rèn)為，當(dāng)原先的細(xì)菌被移除時(shí)，它們留下了一些信息，正是這些信息，讓后面數(shù)量較少的細(xì)菌發(fā)光——這說明了細(xì)菌在交流！

聰明的“一致行動(dòng)”

那么，這些信息是什么，它們又是如何工作的？肯普納和漢森花了20年時(shí)間，才搞清楚了這些問題，其中涉及到兩種關(guān)鍵的蛋白質(zhì)：LuxI和LuxR。

費(fèi)氏弧菌在生長的過程中會(huì)產(chǎn)生LuxI。它是一種簡單的信號(hào)分子，可以在細(xì)菌中自由進(jìn)出，隨著細(xì)胞的分裂和數(shù)量的增加，它在環(huán)境中會(huì)累積得越來越多，直到達(dá)到臨界濃度。這時(shí)候，這種信號(hào)分子會(huì)與細(xì)菌中足夠多的LuxR結(jié)合，從而觸發(fā)行為“開關(guān)”。也就是說，LuxR激活了細(xì)胞產(chǎn)生光的機(jī)制。

從本質(zhì)上講，Lux Ⅰ做的是“說”，LuxR做的是“聽”。這個(gè)簡單的機(jī)制將光的產(chǎn)生與細(xì)菌的數(shù)量聯(lián)系了起來。我們可以這么認(rèn)為，這些細(xì)菌并不傻，因?yàn)樗鼈冎溃挥凶銐蚨嗟募?xì)菌一起努力（發(fā)光），這樣才有意義;少數(shù)細(xì)菌的努力無濟(jì)于事，與其做這樣無意義的事，不如好好保持體力（不耗費(fèi)能量來發(fā)光）。

在我們周圍的土壤里和水中，以及我們的肌膚上，有數(shù)以億計(jì)的看不見的細(xì)菌正在進(jìn)行秘密的交流。

這種形式的交流被稱為“群體感應(yīng)”，即微生物彼此相互告知，只有當(dāng)它們的個(gè)數(shù)達(dá)到一定數(shù)量時(shí)，它們才一致行動(dòng)。

被激活的LuxR會(huì)產(chǎn)生更多的自身來與LuxI結(jié)合，并不斷強(qiáng)化這種信號(hào)——所謂的“正反饋回路”。這就好比一群水牛被獅子盯上了，其中一只最先發(fā)現(xiàn)了獅子，嚇得拔腿就跑，于是傳播了恐慌，使更多的牛開始奔跑;“跑牛”的增加又傳播了更多的恐慌，直到最后發(fā)生踩踏事件。類似地，一旦少數(shù)細(xì)菌的群體感應(yīng)系統(tǒng)被激活，交流就會(huì)變得越來越“激烈”，直到整個(gè)群體齊心協(xié)力，一致行動(dòng)。

后來，科學(xué)家們?cè)谄渌N類的細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)了群體感應(yīng)基因。雖然這些基因各不相同，但是其運(yùn)作的基本機(jī)制是相同的。細(xì)菌的一種蛋白質(zhì)發(fā)出信號(hào)，隨著細(xì)菌數(shù)量的增加，信號(hào)逐漸增強(qiáng)，而另一種蛋白質(zhì)感知到信號(hào)，并在細(xì)菌數(shù)量足夠多時(shí)激活行為。

以彼之道施于彼身

群體感應(yīng)已經(jīng)被證明可以控制毒素的產(chǎn)生、DNA的交換和孢子的形成，但對(duì)我們來說更重要的是，它是否能夠被用來控制細(xì)菌感染。

正反饋循環(huán)：一旦少數(shù)細(xì)菌的群體感應(yīng)系統(tǒng)被激活，交流就會(huì)變得越來越“響亮”，直到整個(gè)群體齊心協(xié)力地行動(dòng)起來。

銅綠假單胞菌是一種狡猾的細(xì)菌，它有一整套特異功能，一旦有機(jī)會(huì)，就會(huì)感染植物、昆蟲和人類，而重癥監(jiān)護(hù)病人、燒傷患者、免疫系統(tǒng)弱的人以及早產(chǎn)兒等弱勢(shì)群體往往是其首要目標(biāo)。一旦被其感染就會(huì)導(dǎo)致肺炎，甚至腸組織被侵蝕，四分之一的感染者會(huì)因此死亡。令人擔(dān)憂的是，該菌正在學(xué)會(huì)戰(zhàn)勝抗生素，這意味著它更難治療。要引起感染，細(xì)菌必須產(chǎn)生毒素、破壞酶和清除營養(yǎng)物質(zhì)的分子。顯然，這需要許多能量，只有足夠多的細(xì)菌存在時(shí)才能夠做到。因此，群體感應(yīng)在感染中起著關(guān)鍵作用。

這給我們提供了一個(gè)機(jī)會(huì)：如果能找到一種方法來干擾銅綠假單胞菌的這種信號(hào)（干擾它們的交流），我們就應(yīng)該能夠阻止感染。目前，研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了可以干擾群體感應(yīng)和清除受感染小鼠肺部的銅綠假單胞菌的分子，希望可以將其開發(fā)成用于臨床的藥物。

生物界普遍存在“搭便車行為”（不付成本而坐享他人之利的投機(jī)行為），細(xì)菌也不例外。它們會(huì)進(jìn)行變異（欺騙其它細(xì)菌），使得群體感應(yīng)系統(tǒng)不再發(fā)揮作用，然后從其它同伴所做的工作中獲益。這為我們提供了另一個(gè)機(jī)會(huì)：也許可以用這種欺騙的手段滲透到感染細(xì)菌群中，從而降低該群的適應(yīng)性，直到它們?nèi)克劳觥?/p>

此外，有一些細(xì)菌會(huì)“偷聽”其它種類之間的交流，例如當(dāng)金黃假單胞菌檢測(cè)到其它種類的群體感應(yīng)分子時(shí)，它會(huì)產(chǎn)生抗生素，殺死出現(xiàn)的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手;還有的細(xì)菌更為聰明，如有一種貪噬菌，會(huì)將其它種類的群體感應(yīng)分子作為自己的食物來源，在阻止其它種類交流的同時(shí)獲得了免費(fèi)的午餐。

隨著對(duì)細(xì)菌交流的理解越來越深，我們就可以嘗試“說”它們的語言來為我們的目標(biāo)服務(wù)。目前，就有合成生物學(xué)家利用了大腸桿菌的群體感應(yīng)，來改善生物燃料的生產(chǎn)，從而為綠色能源的生產(chǎn)提供了一條高效益途徑。