淺談肝郁與阿爾茨海默病的相關性

李廷玉

（湖北中醫藥大學, 湖北 武漢 430060）

0 引言

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種與年齡高度相關的高致病率、高負擔性的社會性疾病[1]，重點特征為記憶力、學習能力、言語能力、執行能力等智能出現損傷。AD屬中醫“癡呆”范疇。目前，癡呆伴發抑郁的比率日益增加，且抑郁癥會加速AD病程進展。研究證實，輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment, MCI）患者在抑郁狀態下進展為癡呆的風險是無抑郁患者的1.28-1.31倍[2]。因此明確AD與抑郁及癡呆與肝郁的關系對預防及延緩AD進展顯得尤為重要。

1 AD認識的演變

歷代醫家對AD皆有獨到的認識，AD別名繁多，如“呆病”“癡呆”“癲證”“神呆”“善忘”“郁證”等。早在先秦時期的《左傳》中提及“不慧，蓋世所謂白癡”。《華佗神醫密傳》中首先出現“癡呆”一詞。《素問調經論》曰：“血并于上，氣并于下，亂而善忘也”，即氣血逆亂則神機失用，發生健忘。晉隋唐時期，《諸病源候論·多忘候》曰“多忘者，心慮也”。《千金翼方》曰：“人五十以上陽氣日衰，損與日至，心力漸退，忘前失后，興居怠惰”。宋金元時期，《丹溪心法》謂：“五志之火由七情而起，郁而成痰，故為癲癇狂妄之證”。明代張景岳首次提出“癡呆”病名，并認為呆病是一種獨立性疾病”。《證治要訣》云癲狂：“由七情所郁”。提出“呆病始于郁”的觀點。《醫宗金鑒》道：“喜忘者，好忘前言往事也。今陽明病，其人喜忘者，本有久瘀之血，與熱上并于心，故令喜忘也”。

關于AD的病機，有文獻指出本病主要責之于虛實兩端[3]，虛是脾腎虧虛，實則為瘀血與痰濁阻滯，并以前者為本，后者為標，基本病機為“髓減腦消，神機失用”。清代陳士鐸《辨證錄》首次設立呆病門。也有人認為主要病因為心脾兩虛，氣血不足，精氣不能上榮于腦也可導致癡呆[4]。而筆者認為肝氣郁與癡呆關系密切，若長期惱怒憂郁，將影響肝的條達，則易肝氣郁滯，肝疏泄功能失常，體內氣血精微或無力上升充實腦髓，或致脈絡瘀阻，日久腦失濡養，功能受損。

2 肝郁與AD的病因相關性

從病因方面看，首先年齡是重要危險因素之一，AD的好發人群為老年患者，隨著當今社會人口老齡化的趨勢，AD發病率將日益提高，到2050年全世界患AD的人數將增加到1.315億[5]。《靈樞·天年》云：“五十歲，肝氣始衰，肝葉始薄，膽汁始減，目始不明，六十歲，心氣始衰，苦憂悲，血氣懈惰，故好臥。……八十歲，肺氣衰，魄離，故言善誤”。隨著年齡增長，肝氣逐漸衰減，肝血虧虛，肝陰血虧虛無以制肝陽，則易肝陽亢盛，急躁易怒，情志失調，引起機體氣血陰陽的變化，直接傷及五臟六腑，故臟腑機能日益衰退，不能上榮于腦，腦髓空虛，無以養腦守神，則神識昏聵，智力減退。其次，情志失調導致的肝郁也是影響因素之一。肝者，主疏泄，暢達氣機，使機體調和。當七情過及，首當犯肝，肝失疏泄，則氣機郁滯，久則津血痹阻，痰瘀壅竅，神機失用，發為癡呆。因此七情表達適當與否與AD發生發展關系十分密切。當代社會，人們容易遭遇孤獨、憂郁、惱怒等情緒，很多疾病的發生發展均與心理因素相關。有研究表明，以抑郁為主的負性情緒將使中樞神經系統喚醒水平增高，加速認知與記憶能力下降，且抑郁癥狀是認知衰弱的獨立影響因素，而認知衰弱是腦老化的重要標志[6]。

3 肝郁與AD的病機相關性

從病機方面看，肝氣郁結則肝生理功能受損，情志調控紊亂，加速AD病程的發生發展。肝具有主謀慮、主藏血的功能。若肝郁疏泄失常，影響腦竅元神支配高級精神心理活動，魂不守舍，則謀慮無所出，同時影響肝藏血及調節血量功能，血液無法運于諸經，歸于肝，故無以營養心神腦髓，癡呆易生。清代陳士鐸《石室秘錄》載：“呆病抑郁不舒，憤怒而成者有之，羞恚而成者有之”。由此可見肝郁情志失常與AD發展不無聯系。研究證實，神經內分泌免疫調節網絡是心理應激理論的核心，而結合中醫臟象理論，心理應激當主要責之于肝[7]，因肝主疏泄功能的關鍵生理作用之一就是肝與情緒調節密不可分。也就是說肝調節七情的功能正常在應激反應中起不可或缺的作用，是機體調節應激反應的重要機制。當長期心理應激刺激超過人體正常承受范圍時，必先傷肝，肝疏泄失常，則易引起神經-內分泌-免疫功能紊亂。慢性應激誘導肝郁證的同時會引起血清中IL-6、IL-1β、TNF-α等炎性介質的分泌增加，造成下丘腦-垂體-腎上腺軸過度紊亂。而海馬作為HPA軸應激反應的高位調節中樞之一，對應激刺激高度敏感，當HPA軸脫抑制，高濃度的糖皮質區激素對海馬錐體神經元產生興奮性毒性，損傷學習和記憶能力，腦老化進程加快[8,9]。研究證實[10]，逍遙散能緩解肝郁癥狀可能與降低糖皮質激素濃度及增高神經遞質去甲腎上腺素濃度有關。這也從側面說明，應激反應誘導的肝郁證會引起神經遞質及糖皮質激素等神經化學物質的含量異常，從而影響中樞神經的結構與功能，最終導致認知功能的改變。

4 肝郁與AD發生的癥狀相關性

從癥狀上來看，肝郁既可表現為抑郁、氣郁痰凝的現象，也可有氣機逆亂的表現，故肝郁者心情抑郁，情緒不寧，胸部滿悶，善太息，郁郁寡歡，表情呆板，易怒喜哭，不思飲食，少寐健忘，多思善慮，決斷無權，性格孤僻，兩脅或脹或痛，月經不調。據中醫內科學對癡呆的定義，其以呆傻愚笨，智力低下，善忘等為主要表現，輕者可見神情淡漠，反應遲鈍，重者終日不語，或口中喃喃，言辭顛倒，行為失常，喜怒無常，或不欲食，數日不知饑餓等。《辨證錄呆病門》也提及：“人有終日不言不語，不飲不食，忽笑忽歌，忽愁忽哭；與之美饌則不受，與之糞穢則無辭；與之衣不服，與之草木之葉反善。人以為此為呆病”。同時從現代醫學的角度，抑郁證和AD均與情感、認知障礙有關[11]，且抑郁與癡呆的患病風險相互提高。AD患者的抑郁癥患病率很高，且抑郁癥是AD的主要精神癥狀。有文獻分析表明，MCI患者的總體抑郁合并患病率為32%。據估計，癡呆患者的總體抑郁癥患病率為25%-30%，與AD相比，血管性癡呆和未明確的癡呆癥的抑郁癥患病率明顯更高[12]。眾所周知，認知能力下降會限制語言能力以及對抑郁癥狀的自我認知，而抑郁癥患者也可能會像癡呆癥一樣偽裝，癡呆引起的抑郁和冷漠與抑郁癥難以區分[13]。因此抑郁癥與癡呆可以說是共生共存的。健忘，集中注意力困難，睡眠過多或不足，社交關系減少以及對興趣的興趣減少等，這些都是抑郁癥與癡呆的重疊癥狀。

5 疏肝解郁法治療AD

肝郁與AD從病因病機、癥狀表現上都有一定相通性。可以說肝郁情志失調是AD的重要危險因素，也是AD病程進展的加速因子。因此，疏肝解郁法在延緩甚至是預防AD發生發展方面顯得尤為重要。有文獻表示[14]，肝臟可以參與人體脂質代謝，若肝郁肝失疏泄，則脂質沉積，而脂質屬中醫“痰濁”，“瘀血”范疇，若痰濁瘀血阻滯腦竅，則腦中血脈不通，易致神機失用。有學者表示[15,16]，疏肝解郁代表方逍遙散可減輕癡呆小鼠的超氧化物歧化酶SOD及丙二醛MDA等自由基的損害，提高神經遞質的含量，改善的小鼠的行為為學異常及記憶能力。因此，疏肝解郁法在預防及延緩AD發生發展上或有不可預期的前景。筆者在臨床跟師過程中，也見到過此種治療方案。

典型病例：王某，女，61歲，初中文化水平，于2019年4月8日初診，患者家屬代訴患者從5年前患鼻咽癌后，情緒低落，起初未引起家人重視，后家屬發現患者逐漸出現反應遲鈍，表情淡漠，脾氣古怪倔強，記憶力差，外出找不到回家的路，不能獨自前往醫院看病，常有耳鳴、失眠、兩脅脹痛、肢體倦怠乏力、食欲差，舌淡苔薄白，脈弦細。MMSE評分為26分。中醫辨證為癡呆病肝郁脾虛證，治療原則為疏肝解郁，理氣健脾。處方：柴胡、芍藥、酸棗仁各30g，茯苓、當歸、白術20g，人參、陳皮、半夏各10g，甘草15g。14劑，每日1劑，早晚分服，水煎服。二診時患者訴耳鳴、乏力、脅肋疼痛好轉，食欲有所提高，仍有記憶力差、睡眠欠佳。原方加用遠志、石菖蒲、益智仁、合歡皮，繼服30劑。三診時患者食欲、記憶力、精神狀態好轉、失眠逐漸改善，自己可獨立走到醫院，在家會自己做家務，如煮中藥。繼續服用逍遙散加減鞏固治療，并定期門診就診及隨訪。