肺癌患者報告結局工具及應用研究進展

李華艷 樊榕榕

(北京大學人民醫院，北京 100044)

以往大部分關于肺癌的研究主要以圍手術期并發癥、長期生存率等[1-2]為研究觀察指標，忽略了對患者來說非常重要的癥狀、心理、情感健康狀況等指標。而隨著近年來“以患者為中心”的照護理念不斷深入，患者的切身感受漸漸被納入到臨床實踐中來，將患者報告的結果放至結局評估很重要的位置。本文綜述了患者報告結局(Patient reported outcome,PRO)在肺癌患者管理中的應用，并著重介紹了目前肺癌患者特異性的主要PRO的工具及應用現狀,為完善肺癌患者的臨床結局評估和照護方案提供參考。

1 PRO概述

PRO是指未經醫務人員解釋，直接來自患者(在某些情況下，可能是其照料者)的任何有關于患者健康狀況的報告[3]。基于PRO產生的腫瘤患者的數據，對于評估腫瘤治療風險及效果、進行恰當的腫瘤患者支持護理有著顯著的作用。基于此，一些國際組織或機構如美國國立衛生研究院，美國國家癌癥研究所，美國食品藥品管理局，美國外科醫生學院和歐洲醫療產品評估機構等等都在積極促進PRO的研究。

2 肺癌患者特異性PRO工具

2.1肺癌癥狀量表(Lung cancer symptom scale,LCSS) 由Hollen等[4]于1985年開發，旨在為臨床試驗提供測量肺癌患者與健康相關的生活質量的特異性工具。LCSS包括9個條目，其中6個條目為肺癌癥狀(食欲，疲勞，咳嗽，呼吸困難，咯血和疼痛)，另3個條目評估患者癥狀總體嚴重程度、對生活的影響以及目前的總體生活質量。該量表采用視覺模擬評分法，由0到100 表示無到最嚴重/最壞的狀態，總分是所有條目的總和，得分越高表示癥狀負擔越重，生活質量越低。LCSS通過測量肺癌癥狀的嚴重程度及其對日常生活的影響，從身體和功能方面分析患者生活質量。

量表內部一致性克隆巴赫α系數為0.82，重測信度>0.75。同時，Hollen等[5]在后期的多中心研究中，引用美國胸科學會問卷(American thoracic society questionnaire,ATS)和麥吉爾疼痛問卷(McGill pain questionnaire,KPS)，情緒狀態評估(Profiles of mood states,POMS)和疾病影響概況(Sickness impact profile ,SIP)作為標準，驗證量表的校標效度，結果顯示有較好的相關性(相關系數r為0.40～0.67);又和簡易癥狀評估清單(Brief symptom inventory，BSI)做聚合效度分析，相關系數r為0.77，表示聚合效度高。LCSS也是癥狀評估工具，相比其他工具，具有簡潔的優勢，但其內容不夠全面，因此其是應用范圍并不如MDASI-LC。

2.2歐洲癌癥研究與治療組織的生命質量核心量表和肺癌特異模塊 歐洲癌癥研究與治療組織(The european organization for research and treatment of cancer，EORTC)于1986年開發了癌癥患者的普適性健康相關生活質量評價量表，就是目前的生活質量核心量表QLQ-LC30[6]。后來又在此基礎上增加了特異性的條目，形成不同疾病的特異性模塊。QLQ-LC13是1994年增加的肺癌特異模塊[7]，它與核心量表聯用可以全面評估肺癌患者的生活質量[8]。QLQ-C30(30個條目)和肺癌特異性模塊QLQ-LC13(13個條目)共包含43個條目，通常又被叫做QLQ-LC43。QLQ-C30分為3個領域：功能領域(包括身體功能、角色功能、情感功能、社交功能和認知功能，共15個條目)，癥狀領域(包括疲勞、疼痛、惡心/嘔吐，失眠、氣促、便秘、腹瀉、食欲減退等，共13個條目)和總體健康狀況(2個條目)。除總體健康狀況領域的2個條目采用7級評分(從差到好記為1～7分)外，功能領域和癥狀領域的條目均采用4級評分：用1～4分依次代表從沒有、有一點、較多、很多。各領域所含條目得分相加再除以條目數記為該領域得分粗分，然后采用極差化方法將粗分轉化為0～100內取值的標準分即為該領域得分。功能領域和總體健康領域得分越高，表示患者功能或健康狀況越好；癥狀領域得分越高表示患者生活質量越差。QLQ-LC13由13個條目組成，用這些條目來評估肺癌特有的癥狀：包括咳嗽、咯血、呼吸困難、治療副作用(口痛，吞咽困難，脫發，周圍神經病)、疼痛等等，也采用4級評分法計分方法同QLQ-C30，得分越高，表示表示患者生活質量越差。

目前，EORTC QLQ-LC43被認為是最方便、最精準的肺癌患者生活質量測量工具[7]，也是最常用的工具，廣泛地應用到肺癌患者生活質量研究[9]。我國最早由萬重華等[10]對其進行了漢化并在181例肺癌患者中進行驗證，發現大多數域的重測可靠性r高于0.60。除認知功能外，EORTC QLQ-LC43所有領域的克隆巴赫α系數均大于0.65，通過因子分析以及以FACT-L作為標準時的相關分析都表明EORTC QLQ-LC43有較好的有效性。此后，天津市癌癥研究所[11]又結合SF-36問卷對317例肺癌患者進行進一步調查驗證，也得出了類似的結論。近年來，EORTC組織又使用模塊開發手冊對QLQ-LC13進行了改進[12]，形成了QLQ-LC29，保留了13個原始項目中的12個，并補充了17個主要評估關于新療法的治療副作用的項目，優化了肺癌患者的評估，但目前該工具目前還處于驗證階段。

2.3肺癌治療功能評估量表(Functional assessment of cancer therapy-lung，FACT-L) 由慢性病治療功能評估小組(Functional assessment of chronic illness therapy,FACIT) DavidCella等[13]學者在1995年開發。它主要評估肺癌患者的生活質量[14]，包括一個癌癥通用量表(Functional assessment of cancer therapy-generic，FACT-G)和一個肺癌分量表(Lung cancer subscale，LCS),一共包含5個維度，36個條目。其中通用量表FACT-G從4個維度評估患者的健康狀態，共21個條目。分別是：生理狀況(7個條目)、社會/家庭狀況(7個條目)、情感狀況(6個條目)和功能狀況(7個條目)。而肺癌分量表LCS主要評估肺癌的癥狀，包含9個條目。該量表36個條目均采用Likert 5級評分法，從0到4分別表示“一點也不”“有一點”“有一些”“相當”“非常”。其中生理狀況、情緒狀況和LCS這3個維度的條目需要逆向評分，36個條目得分的總和為量表最終得分。最終得分越高，表示患者的生活質量越高。此外，該量表還有另一種計分方法，即試驗結果指數(Trial Outcome Index ，TOI)，計算生理狀況、情緒狀況和LCS這3個維度條目得分之和，得分越高，表示患者的生活質量越高。

FACT-L一共經歷了4個版本的演變。上述FACT-L就是目前比較通用的4.0版本，它已被翻譯成多個語言版本，廣泛應用于各國肺癌患者生活質量的評價[15-19]。我國學者萬重華等[20]分別在2000年和2007年先后漢化了FACT-L(3.0)和FACT-L(4.0)并進行了心理測量學特征分析。簡體中文版FACT-L重測信度和Cronbach′s α系數均>0.75；此外，校標效度、結構效度和反應度也較好，具有良好的信效度。繼EORTC QLQ-LC13之后，它成為評估肺癌患者生活質量的臨床研究中最常用的工具。

2.4MD安德森癥狀清單-肺癌模塊+修訂版肺癌模塊 MD安德森癥狀清單(MDASI)于2000年開發，是一種相對較短的自我管理調查表[21]，用于測量癌癥患者過去24 h內的癥狀強度以及這些癥狀對日常活動的干擾，更好地反映出患者的癥狀經歷。它是核心模塊，由 2 部分內容組成，共19 個條目。第 1 部分包括 13 個條目，用于評估癌癥患者的常見癥狀；第 2 部分包括 6個條目，用于評估癥狀對患者生活造成的困擾。第1 部分計分方法采用 0～10 分計分法，“0”分表示該癥狀未發生，“10”分表示該癥狀已達到最嚴重狀態。第 2 部分計分方法也采用 0～10 分計分法，“0”分表示癥狀不會對患者造成困擾，“10” 分表示癥狀對患者造成的干擾最大。目前，該量表已被翻譯為多種語言，中文版安德森癥狀評估量表的內部一致性信度為 0.82～0.94。該量表使用方便、簡潔，適合用于我國癌癥患者[22]。

MD安德森癥狀清單肺癌模塊(MDASI-LC)是由Mendoza 等[23]于2011年開發，是肺癌特定模塊。它包括3個條目：咳嗽，便秘和喉嚨痛，其計分原則與核心量表一致。與QLQ-LC13一樣，它不能單獨使用，必須與核心量表聯用。我國學者臧瑜[24]的研究發現，此量表在評估肺癌患者的特異性癥狀時不夠全面，在原量表基礎上進行了修訂，修訂版量表有6 個條目，刪除了原有的咽喉痛，增加了咳痰、咯血、胸悶、和體重下降4個條目，計分方法同安德森癥狀評估量表。修訂版肺癌模塊與核心量表結合測Cronbach′s α系數為0.925，內容效度為0.944。探索性因子分析后得到2個公因子,方差累積貢獻率為63.933%,各條目的因子負荷均大于0.40，表示結構效度較好；此外，修訂版肺癌模塊與簡易生活質量評價量表SF-12相關系數r為-0.439,表示有較好的校標效度。

與EORTC QLQ-LC13和FACT-L不同的是，前兩者是基于健康相關生活質量的框架發展而來，盡管包含癥狀評估，但其本質是測量患者的生活質量，而MDASI-LC主要基于癥狀，是真正的癥狀評估工具。

2.5肺癌患者術后癥狀評估量表 該量表由我國華西醫院車國衛[25]團隊于2017年提出，該量表提出了肺癌特異性的8個癥狀，包括咳嗽、疼痛、氣促、疲勞、虛汗、便秘、咽喉疼痛及失眠。量表分為2部分，第1部分是8個癥狀的影響因素，第2部分是8個癥狀的嚴重程度，用數字評分法0～10分表示，0分表示沒有癥狀，10分表示疼痛程度十分強烈。與上述量表不同的是，該量表聚焦肺癌圍術期患者，在此類患者基礎上完成了開發和驗證，更關注術后急性期癥狀。通過對8家醫院383名肺癌患者的調查，展現了良好的信效度：Cronbach′s α系數是0.888，內容效度CVI為 0.900，結構效度評價中兩個公因子的方差累積貢獻率為47.70% 和 57.46%。但由于開發時間較短，該量表并未得到廣泛地應用，目前未見更詳盡的報道。不過隨著早期肺癌手術的增多，對這類人群生活質量的關注也將越來越多，該量表對于評估這類人群的癥狀，預測生活質量有著重要意義。

2.6患者報告的結果測量信息系統 21世紀以來，研究者們逐漸意識到由于以往工具的多樣性和差異性，不同研究的結果分析十分混亂，需要一套規范的標準的工具。基于此，美國國立衛生研究院在2004年開發了患者報告的結果測量信息系統(Patient-reported outcomes measurement information system，PROMIS)。用于評估與7種健康狀況相關的癥狀和知覺：這7中健康狀況包括身體機能，疼痛和影響，疲勞，睡眠障礙，情緒健康，包括抑郁，焦慮和參與社會角色的能力。它使用了定性和定量的混合方法，并使用了項目反應理論(Item response theory,IRT)校準的項目庫，可用于評估不同慢性病患者(包括腫瘤患者)和普通人群的評估，使得不同疾病狀態和人群間的數據具有可比性。此外，與傳統統一的PRO工具相比，PROMIS使用了計算機自適應測試軟件CAT，能對被測量者進行水平測試并依據其水平高低匹配相同能級的測試條目，這樣不僅對被測試者更加友好方便，提升了其準確度和配合度，同時也節省了整體測試時間。

基于PROMIS的以上特點，目前醫學技術政策中心已經將其推薦為癌癥臨床研究首選的PRO之一，在自我報告結局的相關研究中也得到了廣泛應用，在肺癌研究領域也得到了傳播。如Khullar等[26]在美國進行一項預實驗研究，將肺癌術后患者自我報告結局嵌入胸外科醫師學會數據庫，探索其效果和可行性。他們采用平板電腦對數據進行收集，主要觀察了108名患者術后6個月內自我報告結局指標的變化，結果表明肺癌術后患者在術后1個月時疼痛，疲勞和睡眠障礙顯著增加，身體機能下降，到6個月時則基本恢復到基線水平。該研究也表明將PROMIS整合到電子健康系統是可行的，它可以較好地對患者的癥狀和功能進行動態監測。

值得一提的是，雖然前期已有大量研究證實了該工具在某一特定人群中的良好的信效度和可重復性，但目前暫未有研究驗證該系統在肺癌患者人群中的信效度。此外正如上述描述，PROMIS適用于全人群的測量，這意味著PROMIS并非肺癌患者特異性癥狀的評估工具，對于希望關注到特異性癥狀的研究，還需要結合某一特異性工具。

3 PRO在肺癌患者管理中的應用

3.1PRO用于肺癌患者疾病進展的監測 PRO最常用于肺癌患者的癥狀監測中。Fagundes等[27]使用MD安德森癥狀清單調查了60 例I期或II期非小細胞肺癌患者從術前到術后3個月的多種癥狀，發現術后最嚴重的癥狀是疲勞，疼痛，呼吸急促，睡眠不安和嗜睡，但在術后第3個月末，以上癥狀均恢復至術前水平。Trine等[28]采用EORTC QLQ -C30和QLQ -LC13 對375名原發性肺癌患者調查結果指出，患者在術后5個月內一直持續且程度較重的癥狀是咳嗽和睡眠困難，而其他癥狀(疼痛、呼吸急促、焦慮)在術后1個月后會明顯緩解。Lowery等[29]對術后1-6年的早期非小細胞肺癌(NSCLC)長期幸存者完成了5種特定癥狀(疼痛，疲勞，呼吸困難，抑郁和焦慮)的縱向調查，發現大多數幸存者(79.8%)有一定程度的癥狀負擔，其中30.6%的人報告一種臨床上明顯的癥狀，27.9%的人報告兩種癥狀，21.3%的人報告三種或更多癥狀。Shi Q等[30]將PRO與肺癌患者術后臨床結局(并發癥風險、住院時間)相結合，用MD安德森癥狀量表評估患者術后功能恢復情況。結果表明患者在術后第3天時的功能受損最嚴重，后期有慢慢恢復至基線水平，而重復測量MDASI有利于識別患者手術后的功能恢復情況。

此外，PRO也是患者治療期間的健康相關生活質量和存活率的重要評估方法，用于預測患者生存。D.E. Ediebah[31]采用EORTC QLQ-C30和QLQ-LC13 對391名晚期非小細胞肺癌患者在基線以及每個化療周期后的健康相關生活質量。結果表明患者基線時疼痛和吞咽困難每增加10分，患者死亡風險分別增加11%和12%；而當基線時的身體功能每提高10分，患者的死亡風險將降低7%。Fiteni等[32]的研究中用EORTC QLQ -C30調查了451例高齡(70-89歲)肺癌患者的健康相關生活質量與總體生存質量的關系。結果表明總體健康狀況維度評分與良好的總體生存相關，在生活質量低、中、高危風險組，患者的總體生存時間中位數分別為14.5、8.2和5.3個月(P<0.000 1)。

3.2PRO用于評估臨床治療效果 腫瘤治療效果的評估主要依賴總生存期和一些臨床實驗室、影像學等指標。但近年來，PRO逐步被應用。PRO評估的使用將使人們更好地了解各項治療對患者預后的影響。Barlesi F[33]等研究者使用EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-LC13問卷調查接受免疫治療的肺癌患者，以了解免疫治療引起的常見癥狀或毒性反應。在該研究中，他指出基于PRO的疾病調查表發現了部分與治療相關的癥狀。因此，有報告[34]指出在將來的癌癥免疫治療研究中，應將PRO評估視為免疫治療效果的標準評估工具，同時開發更特異性的工具[35]。

3.3PRO用于指導改善患者的診療 通過個體化隨訪策略，及早發現癥狀復發并進行癥狀管理，可以改善生活質量和總體生存率。一項隨機臨床試驗研究[36]常規收集PRO對肺癌患者的影響。與常規護理相比，PRO作為干預措施，在癥狀嚴重或惡化時使用想醫師發送電子郵件預警。隨之立即采取行動，如更換藥物或轉診等。結果表明基于PRO的癥狀監測干預可以增強醫師的意識，將其重點更多地轉移到患者的需求上，從而更好地控制癥狀。此外，另一項關于肺癌晚期化療患者的研究[37]也指出，系統應用PRO進行癥狀監測能提高患者的生存率，相比被動監測，PRO主動監測癥狀的患者生存時間延長了5.2月(P<0.05)。

4 小結與展望

隨著“以患者為中心”理念的不斷深入，基于PRO的測量研究持續增多，證實了PRO在患者醫療保健管理中發揮著重要作用。但值得注意的是，目前研究存在著質量參差不齊，結局報告不一致的問題。我國目前基于PRO的肺癌患者管理還處于探索層面，層次低，范圍小，多數研究停留在調查患者的生活質量或癥狀層面，缺乏進一步的研究。如依據PRO指導干預、建立基于PRO的健康信息庫等，且目前基于PRO的數據量小，尚未形成適宜規模以指導干預。要在常規臨床環境中實現高質量的PRO數據收集和使用并不容易，需要很多其他的資源，例如教育培訓，制定PRO的詳細患者管理計劃，同時評估成本，時間，所需人員，適用范圍等。因此,在今后的研究中，既要重視PRO的必要性，同時應重點加強對PRO測量的相關培訓，提升研究質量及深度。

此外，隨著信息化的不斷發展與進步，基于網絡平臺的PROMIS是以其高效性和簡潔性獲得了國外研究者們的重視和青睞。因為它簡化了數據收集和管理流程，使大規模的數據收集成為可能，但我國目前卻極少開展相似研究。因此，我國也可以借鑒國外研究經驗與成果，形成中國肺癌患者的自我報告結局測量信息系統。