慢性心力衰竭合并焦慮抑郁的研究進展?

李星星，李 巖，范宗靜，崔 杰，楊麗惠，沈 娟，李明軒，吳 旸△

1 北京中醫藥大學，北京100029；2 北京中醫藥大學東方醫院

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一種進展性慢性衰弱性疾病，以活動受限的癥狀為主要表現，如呼吸困難、疲勞、水腫等［1］。社會心理學因素與其發生、發展及預后密切相關，其中焦慮、抑郁尤為重要。由于病情反復、病程長、長期服藥等造成巨大的精神壓力和經濟負擔，共病性焦慮和抑郁在CHF患者中較常見，焦慮抑郁反過來又降低療效、影響預后，使得患者生活質量下降，形成惡性循環。近年來，CHF 與焦慮抑郁共病逐漸引起臨床醫護人員的重視。本文就CHF伴焦慮抑郁發病機制以及近年來治療的最新進展綜述如下。

1 CHF并發焦慮抑郁的流行病學研究

1.1 CHF 并發焦慮抑郁的發病率臨床研究表明，CHF患者常伴有焦慮抑郁。國外研究表明，CHF患者焦慮抑郁的患病率是普通人群的4～5 倍［2］。國內薈萃分析顯示，我國心力衰竭患者焦慮抑郁發病率為40.1%［3］。國內1 項研究對某三甲醫院301名心衰患者合并焦慮抑郁情況進行調查，結果顯示124 人（41.2%）合并焦慮，177 人（58.8%）合并抑郁，98人（32.6%）同時伴有焦慮抑郁［4］。

1.2 CHF并發焦慮抑郁的再住院率和死亡率有研究證明焦慮抑郁增加CHF 患者的再住院率及死亡率。JOHNSON 等［5］認為，較無抑郁的心衰患者，抑郁使心衰患者再次住院頻率增加了1.5 倍。SOKORELI 等［6］認為抑郁是心力衰竭患者全因死亡率的重要獨立預測因素。1 項隨訪37年的研究［7］表明，焦慮與心血管疾病的較高風險相關，即焦慮具有不良的長期影響，而當焦慮和抑郁共存時，臨床結果似乎以累積的方式增加。

2 中西醫機制研究進展

2.1 中醫病機心衰類似于中醫“心脹”“心痹”“心水”，焦慮抑郁屬中醫“郁證”范疇。中醫認為CHF 合并焦慮抑郁乃肝失疏泄、脾失健運、心失所養所致；與心肝脾功能密切相關。由于病程長、病情反復及長期服藥等，心衰患者易肝氣郁結，氣機失于疏泄，本虛標實相互作用，氣血運行不暢，發為郁證。有研究表明，心血管疾病合并焦慮抑郁的中醫證型主要以氣滯血瘀和氣虛血瘀為主［8］。

《素問》言：“諸血者，皆屬于心”“心者，君主之官也，神明出焉”。“心主血脈”和“心主神明”為歷來學者研究的熱點。心屬火，火之用于發光發熱，如“日月合其明”（《周易》），心神之明則以心主血脈來實現［9］。《黃帝內經》認為“形與神俱”，則“形體不蔽，精神不散”。《類經·針刺類》云：“形者神之質，神者形之用，無形則神無以生，無神則形不可活”。可見，形神互相依存，形為神的物質基礎，且神的功能必須借助健康的形體才能正常發揮。同理，“心藏脈，脈舍神”說明經脈運行氣血，氣血濡養心神，心神的體現以心主血脈為物質基礎，即心主神明的功能實現有賴于心主血脈來完成［9］。

《素問·宣明五氣篇》云：“心藏神”，心脈氣血虧虛，心身失養，則心神失養，心身動搖，并發焦慮抑郁，憂愁寡歡，易恐善驚［10-11］。《靈樞·口問》篇曰：“悲哀愁憂則心動，心動則五臟六腑皆搖。”《靈樞·邪氣藏府病形》篇曰：“憂愁恐懼則傷心。”。《素問·靈蘭秘典論篇》曰：“心者，君主之官也，神明出焉。”心氣足，心血充，血脈流暢，神清志寧。反之，氣血虧虛，或痰瘀阻滯，心主血脈功能異常，則心神失養，神志改變，二者互為因果，互相影響［12］。袁卓等［13］認為心血管疾病伴抑郁是心絡受損后因虛而滯，絡氣郁滯，痰血阻絡，絡虛不榮則神傷發為郁證；蔡輝等［14］認為，“心藏神”的生理特點是心血管疾病患者易發焦慮抑郁障礙的根本，心血管病合并焦慮抑郁是“心藏神”功能受到損害后出現的病機變化；顧燕頻等［15］認為，肝郁氣滯血瘀為心衰后焦慮抑郁的病機關鍵所在。

2.2 西醫機制CHF 患者焦慮抑郁的發病原因及機制迄今尚未完全闡明。焦慮抑郁合心血管疾病是雙向的病理生理相互關系。

2.2.1 神經激素調節 焦慮抑郁可激活下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）和交感神經，進而導致體內皮質醇和兒茶酚胺水平升高，使得血管收縮、心率加快和血小板活化［16］。然而副交感神經張力下降導致心率變異性下降，與CHF患者預后不良相關。而皮質醇功能亢進不僅會加重高血壓、中央型肥胖、胰島素抵抗和高血糖等臨床常見的心血管危險因素，而且還參與心臟重構［16］。此外，皮質醇激素使脂質代謝紊亂，升高血漿甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇和總膽固醇，增加肥胖發生率，使脂肪的冠狀動脈心外膜堆積，對冠心病的發生、發展有不良影響［17］。

2.2.2 炎癥 炎癥反應貫穿CHF 患者整個病程，且是CHF 合并焦慮抑郁患者發病機制中最重要的病理生理機制。焦慮抑郁患者體內白細胞介素1（interleukin-1，IL-1）、白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）、C 反應蛋白（C reactive protein，CRP）和纖維蛋白原等炎癥因子和急性期蛋白水平上升，IL-6是HPA軸強大的刺激因子之一［16］。陳剛等［18］發現CHF 合并抑郁患者較單純CHF 患者血清高敏C 反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平高。

2.2.3 高凝狀態 CHF 與焦慮抑郁各自分別與血液高凝狀態密切相關。CHF 患者體內存在較高水平的血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWf）和纖維蛋白水平，且血小板被過度激活，造成血漿黏度增加［19］。當血管破裂時，vWf 作為中介因子可同時與膠原纖維和血小板結合，黏附在膠原纖維上形成血栓，起到止血作用。CHIAIE等［20］認為血小板活化程度的高低與抑郁癥嚴重程度相關。抑郁患者體內纖溶酶原激活物抑制劑1（plasminogen activator inhibitor type-1，PAI-1）表達增加，PAI-1 抑制參與纖維蛋白溶解過程的組織型纖溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，tPA）和尿激酶型纖溶酶原激活物（urokinase plasminogen activator，uPA）激活；此過程增加動脈粥樣硬化血栓形成和心血管事件風險［21］。

3 中西醫治療進展

3.1 西醫治療現代醫學抗焦慮抑郁藥物療效確切，臨床常用的有：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）：舍曲林，氟西汀；三環類及四環類抗抑郁藥物：丙咪嗪；單胺氧化酶抑制劑：嗎氯貝胺；5-羥色胺拮抗劑和再吸收抑制劑（SARIs）：曲唑酮；選擇性去甲腎上腺素再攝取劑（NRIs）：瑞波西汀。由于SSRIs類抗焦慮抑郁藥可保護心室功能和心臟傳導系統，已然成為心血管患者首選的一線抗抑郁藥［22］。朱雪梅［23］研究證實，舍曲林可改善心衰患者的焦慮抑郁情緒，提高生活質量，增強療效。馬京炬等［24］證實西酞普蘭可改善CHF患者抑郁狀態。

3.2 中醫治療

3.2.1 中藥治療 雖然現代醫學抗焦慮抑郁藥物臨床應用廣泛，但因其副作用較多限制了臨床應用。中醫藥治療心衰伴焦慮抑郁具有個體化、整體調節、多靶點、不良反應少等優勢。廖志山等［25］將80 例心衰合并焦慮抑郁患者隨機分為治療組和對照組各40 例；對照組常規西藥治療，治療組在對照組的基礎上加用柴胡疏肝散，治療1個月后，治療組焦慮自評量表（anxiety selfrating scale，SAS）和抑郁自評量表（depression self-rating scale，SDS）得分低于對照組，同時能改善心功能以及延長6分鐘步行距離；6個月隨訪發現，治療組再住院率低于對照組。顧燕頻等［15］發現應用益心解郁湯治療心衰合并抑郁患者療效顯著。陳剛［18］研究發現養心安神湯不僅可緩解心衰典型癥狀，還可改善患者抑郁情緒，降低hs-CRP水平。有研究［26］表明，益氣活血法可改善心血管疾病合并焦慮抑郁患者療效，可減輕其焦慮抑郁等不良情緒。

3.2.2 中醫外治法 耳穴療法屬傳統中醫外治法，《靈樞·五邪》篇曰：“邪在肝，則兩脅中痛……取耳間青脈以去其掣。”耳穴是各臟腑組織在耳廓的反應點，對其適當的刺激可以起到相應的調治作用。谷玉紅等［27］選取心、腎、交感、等穴位對30 例CHF伴焦慮抑郁患者行耳穴埋豆治療，結果表明與對照組相比，治療組患者焦慮抑郁情緒改善。有研究表明針灸具有廣、驗、便、廉等優點，值得推廣應用［28］。劉芳等［29］以百會、膻中為主穴，針刺治療抑郁患者3個療程后，與對照組相比，干預組患者焦慮抑郁情緒、24 h動態心電圖及心率變異情況均改善。

3.3 其他療法

3.3.1 心理療法 包括心理支持療法，行為、認知療法。黎華嬌［30］應用心理療法治療心衰伴焦慮抑郁患者，結果顯示：與對照組相比，治療組焦慮抑郁評分降低，睡眠質量改善。

3.3.2 運動放松療法 在心衰的非急性期，適當有氧運動能改善患者的活動耐力，調節其心理狀態。來自19 項研究數據涉及3447 名患者的研究數據證實，運動訓練能顯著緩解抑郁癥狀，積極的全身效應調節著抑郁的生物學機制［31-33］。

3.3.3 心臟康復 以運動為核心的心臟康復是對心衰患者的多學科合作的全面管理。國際上心衰運動康復始于20世紀70年代末［34］，目前已有大量強有力的循證依據，持續4年的大型、隨機對照、多中心研究HF-ACTION和Cochran等多項Meta分析結果均證實心臟康復能顯著改善心衰患者的運動耐力、生活質量、不良情緒（包括焦慮抑郁等）［35-36］。

3.3.4 音樂療法 舒緩悅耳的音樂可與人體內細胞共振，對體內組織器官、骨骼、肌肉及大腦等起到直接作用，進而緩解焦慮抑郁等消極情緒［37-38］。REDWINE 等［39］以80 首古典音樂為治療手段，納入150 例CHF 合并焦慮抑郁患者的多中心單盲臨床研究證實，音樂療法能改善精神健康和生活質量。

4 討論

CHF 與焦慮抑郁共病發病率高，預后不良，嚴重影響患者生活質量，其具體發病機制尚需進一步研究。當前，我國心理疾病的誤診漏診率較高，未能得到充分的診斷和治療，主要是因為心血管疾病和心理癥狀之間的重疊，以及臨床醫師缺乏對心理疾病的認知。在治療CHF 的同時，干預焦慮抑郁至關重要。西醫治療焦慮抑郁療效確切，但其作用機制單一，副作用大，患者依從性較差。隨著醫學模式的轉換，心臟康復、心理療法等也廣泛應用于臨床，但其療效還有待進一步證實。中醫從整體角度，辨證論治CHF 合并焦慮抑郁已取得較好療效，且安全性高，顯示出獨特的優勢；但是目前中醫治療對其遠期療效影響的研究就少，還需要多中心大樣本研究進一步加以驗證。鑒于目前焦慮抑郁的評價手段以主觀性較強的量表為主，客觀評價指標有待探索。