心房顫動合并腫瘤患者的治療現狀及進展

薛祚臣 程愛娟

(天津市胸科醫院，天津 300222)

心房顫動(房顫)是最常見的持續性心律失常之一，房顫對心功能的影響及血栓栓塞風險的顯著提高嚴重地威脅了患者的健康。隨著對房顫認知的不斷深入，有關房顫的治療取得了可喜的進展。近年來，房顫患者中腫瘤的檢出率逐漸增加，而腫瘤的存在使得房顫的抗凝治療和心律與心率的控制治療存在諸多矛盾與困難，同時房顫的存在又增加了腫瘤患者放化療及手術治療的風險。目前對于房顫合并腫瘤患者，治療方面的的證據及經驗相對較少，亦缺乏相關指南的明確推薦。

1 房顫和腫瘤的流行病學研究

房顫是臨床最常見的心律失常之一，目前統計的患病率為1.5%～2.0%，且隨著年齡增長，房顫的患病率逐漸增高。房顫可導致腦卒中風險增加4～5倍，而心力衰竭的風險增加2～3倍，嚴重影響了患者的生存質量并增加了死亡率[1]。在目前的臨床工作中，房顫合并腫瘤的患者并不鮮見，越來越多的證據表明房顫與惡性腫瘤之間存在密切的關系。腫瘤的存在，尤其是診斷為腫瘤的90 d內，可引起房顫發病率的進一步增加。如在O’Neal等[2]的橫斷面研究中，腫瘤患者的房顫發病率較非腫瘤患者更高(3.6% vs 1.6%，OR=1.19，95%CI1.02～1.38)，近期一項研究顯示房顫在癌癥患者中的發病率為14.1%[3]。由于合并腫瘤患者存在更高的出血及血栓栓塞風險，并且多合并高齡和多臟器功能受損，需長期接受抗腫瘤治療等危險因素，該類患者的治療策略尚存在一定的爭議與挑戰。

2 腫瘤導致房顫的相關機制

首先，腫瘤患者易合并組織缺氧、代謝異常、感染、電解質紊亂以及經歷外科手術等臨床特征，這些特點均容易導致房顫的發生及維持。其次，自主神經系統功能改變亦是引起房顫的重要原因。抗腫瘤治療、心肺功能適應力下降、社會及心理壓力、代謝紊亂可導致膽堿能系統功能障礙，交感神經過度興奮，引起心房電生理功能改變，通過折返機制及鈣離子介導的觸發活動造成房顫發病率進一步增加[4-5]。第三，副腫瘤綜合征：針對自身腫瘤抗原而產生的抗體作用于心房組織，可能誘發房顫出現。同時，在腫瘤治療過程中肺部手術對肺靜脈電位的激發，放療造成的心房細胞纖維化，化療藥物及靶向藥物的細胞毒性以及對冠狀動脈和心肌動作電位的影響，也是腫瘤患者易發房顫的重要原因。另外，炎癥微環境和氧化應激等因素亦參與其中[6-8]。

3 房顫合并腫瘤的治療

3.1 對因治療

超重、吸煙、酗酒、睡眠呼吸暫停、高血壓和糖尿病等均為房顫發生的高危因素，因此，良好的生活習慣和對危險因素的控制，乃至應用呼吸機輔助通氣對組織缺氧的改善均顯得尤為重要[9-10]。此外，抗腫瘤治療與房顫發作密切相關。Moriyama等[11]的研究證實，氟尿嘧啶等化療藥物易導致血管內皮功能損傷，誘發冠狀動脈痙攣，使心房缺血，導致房顫的發生。故對合并冠心病接受化療的腫瘤患者，治療期間應用擴張冠狀動脈血管和解痙藥物，有減少房顫發作的可能。

3.2 抗凝治療

由于炎癥微環境、高凝狀態及骨髓毒性作用，腫瘤患者存在更高的血栓及出血風險，但對于房顫合并腫瘤患者其血栓栓塞及出血風險較非腫瘤患者是否增高尚存在爭議。如在ROCKET AF等研究中，腫瘤患者存在更高的出血風險(2.3% vs 10.3%，P<0.000 1)、深靜脈血栓風險(2.9% vs 4.0%，P<0.000 01)及死亡率(10.6% vs 23.9%，P=0.000 1)，但血栓栓塞風險無明顯升高(3.6% vs 3.9%，P=0.50)，而在Deng等[12]的薈萃分析中，房顫患者無論是否合并腫瘤，其血栓及大出血風險類似。目前關于房顫合并腫瘤患者，其卒中及出血風險的評分系統仍推薦CHA2DS2-VASc評分和HASBLED評分，2019年發布的專家共識建議：對于CHA2DS2-VASc評分≥1分的男性患者和≥2分的女性患者，如果血小板計數>50×109/L，應接受常規劑量抗凝治療，目前常規的抗凝藥物為維生素K拮抗劑、新型口服抗凝藥物和低分子肝素等。如果血小板計數為(25×109～50×109)/L，建議短期內應用半量低分子肝素抗凝治療并考慮血小板輸注，如果血小板計數<25×109/L，應視患者個體情況進行管理[13]。

低分子肝素目前廣泛應用于腫瘤患者靜脈血栓的預防，并且存在潛在抗腫瘤轉移效應，與抗腫瘤藥物相互作用的風險也較低，但對于房顫合并腫瘤患者血栓栓塞風險的預防，目前臨床證據尚不充分，在Klerk等的研究中，對于腫瘤轉移、高出血風險以及國際標準化比值(international normalized ratio，INR)不穩定患者，建議應用低分子肝素抗凝，較應用維生素K抑制劑患者預后更佳，但其價格及長期的針劑注射限制了其應用，目前多用于圍手術期、血小板減少及藥物相互作用較明顯患者的短期替代治療[14-15]。

目前的口服抗凝藥物分為以華法林為代表的維生素K拮抗劑以及以利伐沙班、阿哌沙班和達比加群等為代表的新型口服抗凝藥物，在ENGAGE AF和ROCKET AF等[16]研究中，服用新型口服抗凝藥物的腫瘤合并房顫患者其血栓栓塞風險較服用華法林患者明顯降低(3.5% vs 6.1%，HR=0.6，95%CI0.31～1.15；2.6% vs 4.9%，HR=0.52，95%CI0.22～1.21)，其出血風險亦明顯降低(14.4% vs 15.9%，HR=0.98，95%CI0.68～1.4；7.4% vs 10%，HR=0.71，95%CI0.42～1.21)，而Deng等[12]的薈萃分析結果亦支持以上觀點。這可能與華法林的有效治療窗口窄，對INR的范圍要求嚴格，以及與多種食物和藥物之間存在相互作用有關，故目前更適用于瓣膜性房顫、嚴重腎功能不全以及INR穩定在2～3的患者。而新型口服抗凝藥物由于其廣泛的治療窗，無需頻繁實驗室檢測以及藥代動力學穩定的特點，更適用于肝腎功能頻繁變化，基礎狀態消耗，需不定期接受外科手術的腫瘤合并房顫患者[16-17]。

3.3 抗心律失常藥治療

關于房顫合并腫瘤患者的心律與心率控制的藥物治療，2019年發表的專家建議如下：對于快速房顫造成血流動力學不穩定的患者，建議緊急電復律治療；對于心室率無法控制達標的，即使心室率控制穩定但仍存在明顯房顫相關癥狀的，由于感染、甲狀腺功能亢進和貧血等可糾正因素觸發房顫的，以及無結構性心臟病和抗腫瘤治療階段性完成的患者，建議以轉復心律治療為主。而對于心室率控制良好，需持續抗腫瘤治療，以及房顫發作明顯與腫瘤相關的，合并結構性心臟病的，腫瘤活動期、終末期或處于姑息治療階段的，多種抗心律失常藥物仍無法維持竇性心律的患者，建議控制心室率治療。需注意的是，多種抗心律失常藥，特別是Ⅲ類抗心律失常藥均與抗腫瘤藥物(如化療和靶向治療藥物)存在藥物相互反應，存在延長QT間期的風險，在應用過程中應密切監測。而β受體阻滯劑，由于其抑制交感神經和拮抗腫瘤相關的自主神經損害作用，是目前推薦的控制抗心律失常藥[18]。

3.4 手術治療

由于腫瘤患者藥物轉復竇性心律的可能性不高，且長期應用抗凝藥物出血風險較大，射頻導管消融、左心耳封堵及左心耳閉合等手術治療可能亦是合適的選擇。

在Giustozzi等[19]的研究中，房顫合并腫瘤患者在射頻導管消融圍手術期出血風險較非腫瘤患者高(19.00% vs 6.13%，OR=3.60，95%CI1.02～12.73，P=0.047)，與前文所述ROCKET AF等[16]研究結論一致，但多為皮下及肌肉出血，未見大量或致命性出血情況。而術后房顫復發比例為24%，與非腫瘤組相當。故射頻導管消融術對房顫合并腫瘤患者的治療前景值得期待，但其安全性及有效性仍需更多的臨床證據。

對于血栓栓塞高風險、出血高風險、不能耐受或不愿長期抗凝治療的患者，可選擇經皮左心耳封堵術，但尚未對癌癥患者中該方法進行專門研究[18]，而Toale等[20]近期對報道了關于房顫合并肺癌患者行胸腔鏡左心耳閉合術成功的案例。由于封堵裝置的存在，左心耳封堵術后的患者需接受從抗凝治療到抗血小板治療的過渡，并長期服用抗血小板藥，而左心耳閉合術后的患者，無需終身服用抗栓藥物，似乎是房顫合并腫瘤患者的又一合適選擇。

4 總結與展望

罹患腫瘤的患者房顫發病率明顯增加，但目前腫瘤與房顫的作用機制及內在聯系尚未完全清晰。腫瘤患者有更高的出血及栓塞風險，但房顫合并腫瘤患者其出血及栓塞評估缺乏針對性的評分量表。目前對于該類患者的評估及治療尚存在一定爭議，未來仍需更多臨床證據來指導該類患者的診斷、評估和治療。