左心耳自發(fā)顯影的臨床評價

尚帥 李耀東 周賢惠 陳誠 湯寶鵬

(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心臟中心起搏電生理科/新疆心電生理與心臟重塑重點實驗室，新疆 烏魯木齊 830054)

心房顫動(房顫)是臨床中最常見的持續(xù)性心律失常之一，也是缺血性腦卒中主要的危險因素。房顫患者90%的血栓來自左心耳。經(jīng)食管超聲心動圖檢查(trans-esophageal echocardiography，TEE)時左心耳自發(fā)顯影(spontaneous echo contrast，SEC)是左心耳內(nèi)血栓形成和心源性腦卒中的獨立危險因素。在進行心臟復律的患者中，多數(shù)患者TEE時可看到左心耳SEC[1]。研究顯示，左心耳SEC是房顫患者發(fā)生血栓栓塞事件的獨立危險因素，通常和左心耳及心臟的解剖特點、相關(guān)疾病危險因素、臨床和生物學指標等密切相關(guān)。早期識別左心耳SEC對臨床指導房顫患者抗凝，預(yù)防血栓栓塞和心源性腦卒中等事件有十分重要的意義，現(xiàn)就目前研究對左心耳SEC機制及臨床評價做一綜述。

1 SEC定義

心腔內(nèi)SEC是心臟超聲(包括經(jīng)胸超聲心動圖和TEE)時看到的血流淤滯表現(xiàn)，在超聲觀察下是一種漩渦狀或云霧狀低回聲影，其形成大多由于血流速度減慢，剪切應(yīng)力減小，從而導致纖維蛋白原介導的紅細胞聚集和體積變大，當接近或超過超聲的波長，便能在超聲通過時表現(xiàn)為煙霧狀的回聲。根據(jù)回聲的強度和分布范圍分為：0級，無SEC現(xiàn)象；1級，輕度SEC，增加增益才可觀察到輕度的云霧狀回聲；2級，輕到中度SEC，云霧狀回聲較強，不增加增益便可觀察到；3級，中度SEC，在整個心動周期中都可觀察到云霧狀回聲；4級，重度SEC，可觀察到非常緩慢的回旋狀活動，云霧狀回聲很強；淤泥，看起來比SEC更密實，比血栓更不密實，被認為是SEC與血栓形成之間的一個階段，通常描述為形成新月水平的凝膠狀回聲密度[2]。房顫分為瓣膜性房顫與非瓣膜性房顫，瓣膜性房顫主要指有風濕性瓣膜病(主要是二尖瓣狹窄)或置入了機械心臟瓣膜的房顫患者。而在非瓣膜性房顫患者中，由于房顫使左房規(guī)律收縮被不規(guī)則蠕動替代，失去了規(guī)律有序的電活動，血流變緩慢易形成渦流，左心耳失去有效收縮使左心耳血液排空欠佳，導致血液在左心耳淤滯，且在左房及左心耳逐漸擴大的過程中，血流將更加緩慢，渦流更加明顯。嚴重渦流能使心內(nèi)膜損傷，激活血小板促凝功能，促進凝血功能亢進。血流紊亂也會引起血小板聚集和撞擊，致使血小板功能激活和活性增加，加速左心耳SEC的形成[3]。

2 左心耳SEC與血栓形成和腦卒中的關(guān)系

魏爾嘯提出的“血栓形成三要素”包括血流、血液成分和血管壁的異常變化。SEC形成滿足血栓形成的前兩個條件[4]。研究[5]顯示，在體外低剪切速率下，SEC先于血栓形成。致密的SEC代表富含纖維蛋白的紅色血栓形成的過渡階段，紅細胞和纖維蛋白原網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成了隨后血栓形成的框架，且紅細胞聚集在低切變率時也會增加血液黏度，減少血流量，有利于心內(nèi)血栓形成。同時，纖維蛋白原與SEC、凝血、血液流變學和血小板聚集等密切相關(guān)。Black等[6]報道，在非瓣膜性房顫中，左心耳SEC和纖維蛋白原與血栓栓塞獨立相關(guān)，卒中后纖維蛋白原和紅細胞聚集增加，因此左心耳SEC可能部分代表卒中的后果和原因。Bernhardt等[4]研究了128例患有房顫和密集SEC的患者，進行連續(xù)前瞻性TEE和顱腦磁共振成像檢查。隨訪期間，3例患者(2%)出現(xiàn)腦栓塞并伴有神經(jīng)功能缺損，顱腦磁共振成像記錄有8例患者(6%)因腦栓塞事件死亡，19例(15%)患者無栓塞。盡管給予口服抗凝治療，但房顫和SEC密集的患者22%發(fā)生腦栓塞和/或死亡。發(fā)生事件的患者與未發(fā)生事件的患者相比，左心耳峰值排空速率明顯降低，更常有既往血栓栓塞和密集SEC的病史。另有研究顯示，超過一半的SEC患者經(jīng)歷過腦血管栓塞，超過1/3的患者有外周血管栓塞。但Hajjiri等[7]對1 076例房顫患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，進行房顫消融術(shù)前有8例患者患有左心耳嚴重SEC，并且在肺靜脈隔離術(shù)期間或之后隨訪期間，左心耳嚴重SEC患者并未發(fā)生腦卒中事件，他們認為房顫消融術(shù)可在這些患者中安全地進行，并對他們是有益的。Yoo等[8]對440例非瓣膜性房顫患者7年內(nèi)進行TEE檢查，比較了有和無SEC在3個月時的初始腦卒中嚴重程度和功能預(yù)后，其中193例(43.9%)患者有SEC。患有SEC患者的腦卒中比無SEC患者更為嚴重，與無SEC的患者相比，有SEC患者在3個月時的預(yù)后較差。多變量分析顯示，左心耳SEC的存在是不良預(yù)后的獨立因素。以上各個研究SEC的結(jié)局不完全相同，可能與每種研究的患者納入標準、觀察時間和結(jié)局觀察終點指標有差異所致。迄今為止，尚無前瞻性數(shù)據(jù)表明，通過抑制左心耳SEC可降低心源性腦卒中的風險。

3 左心耳SEC形成的解剖因素

3.1 左心耳解剖與左心耳SEC

左心耳形成于胚胎時期發(fā)育的第四周，是原始左房殘余的附屬結(jié)構(gòu)。左心耳解剖結(jié)構(gòu)較為復雜，其內(nèi)因富含梳狀肌及肌小梁致內(nèi)膜凹凸不平，血液容易成湍流，流速減慢，房顫時左心耳無效收縮，加之左心耳為一狹長的盲端結(jié)構(gòu)，口部較體部更小，血液不易流出，導致其內(nèi)血液流速更慢或相對“靜止狀態(tài)”，易形成左心耳SEC。di Biase等[9]對932例房顫患者進行左心耳形態(tài)學研究，將其分為四類：雞翅形、仙人掌形、風向袋形和菜花形。中國房顫患者雞翅形占比最多，為52%，仙人掌形為11%，風向袋形為24%，菜花形為13%。其中，雞翅形者腦卒中風險最低，而仙人掌形的腦卒中風險是其4.08倍，風向袋形是其4.5倍，菜花形是其8倍。另有研究顯示，在房顫患者中，與所有其他左心耳類型(所謂的“非雞翅”)相比，雞翅形與更高的左心耳排空流速和較低左心耳SEC患病率相關(guān)[10]。

除此之外，Wang等[11]對472例非瓣膜性房顫患者行TEE檢查，觀察左心耳葉數(shù)對SEC的影響，發(fā)現(xiàn)左心耳葉數(shù)的分布在1～4葉，最常見的左心耳為單葉，其次為雙葉型和多葉型，顯示左心耳SEC患者的左心耳葉平均數(shù)為1.67±0.77，而非左心耳SEC患者的左心耳葉平均數(shù)為1.25±0.50，在亞組分析中，男性和女性的左心耳SEC發(fā)病率均從單葉增加到雙葉，并進一步增加到多葉，證明左心耳葉數(shù)與SEC的存在顯著且獨立地相關(guān)。

3.2 心臟結(jié)構(gòu)及功能與左心耳SEC

有研究表明，左房和左心耳功能的下降是非瓣膜性房顫患者左心耳SEC和血栓形成的最主要因素，左心耳排空血流速度(left atrial appendage emptying velocity，LAAV)<31.2 cm/s，整體左房長軸應(yīng)變(global left atrial longitudinal strain，GLALS)<12.2%，是左室射血分數(shù)正常的非瓣膜性房顫患者左心耳SEC的獨立危險因素，且LAAV和GLALS不受抗凝治療的影響，更能客觀地反映左房功能情況[12]。左房擴大導致左房血流動力學改變，包括形成湍流和血流速度降低，促進血液淤滯和內(nèi)皮損傷，進而促進血栓形成。Lowe等[13]發(fā)現(xiàn)，在340例房顫患者中，有47例患者在經(jīng)心臟復律或肺靜脈隔離前接受TEE時存在左心耳嚴重SEC，他們發(fā)現(xiàn)，左心耳嚴重SEC與左房增大，左心耳血流速度降低和左室射血分數(shù)降低有關(guān)，并且左心耳嚴重SEC是心源性腦卒中事件和全因死亡率的獨立預(yù)測因子。也有研究提出二尖瓣反流阻止了SEC和左心耳腔內(nèi)血栓的形成[14]，因為進入左心耳腔的湍流會使剪切應(yīng)力增加，從而防止紅細胞聚集。實際上，觀察到非瓣膜性房顫患者中，二尖瓣反流明顯的患者左心耳腔中的背向散射積分值更低。最近有更多的證據(jù)表明二尖瓣成形術(shù)后會出現(xiàn)血栓或SEC，這可能會促使心臟病專家在手術(shù)過程中和術(shù)后制定適當?shù)目鼓委煼桨竅15]。

4 左心耳SEC形成的危險因素

4.1 心血管疾病危險因素與左心耳SEC

在許多情況下，隨著CHADS2/CHA2DS2-VASc評分的增高，左心耳SEC的患病率隨之增加[16]。可能由于評分增高通常伴有易發(fā)生血栓的情況，例如左房容積增加和左室收縮功能受損，最近研究表明，除了評分內(nèi)的相關(guān)因素，腎功能不全和肺動脈壓升高也影響著左心耳SEC的形成。在一些存在左心耳SEC的患者中，肺動脈壓升高與左心耳血流速度降低相關(guān)，左心耳血流速度隨著心臟負荷狀況的增加而降低。因此，在一些患者中，降低左室充盈壓治療將是降低栓塞事件風險的緊迫任務(wù)之一[17-19]。除此之外，高血糖在SEC的發(fā)生中起著重要作用，其中糖化血紅蛋白(HbA1c)與SEC密切相關(guān)。Kuang等[20]的研究調(diào)查了中國南方1 158例非瓣膜性房顫患者的HbA1c與左房血栓或SEC風險的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)左房血栓或SEC組的HbA1c水平顯著升高，HbA1c≥6.1%是房顫患者左房血栓或SEC的獨立危險因素，控制血糖代謝可能在降低左房血栓或SEC風險方面發(fā)揮重要作用。另有研究顯示，左心耳SEC患者的平均血尿酸水平和高尿酸血癥比例明顯高于正常對照組，高尿酸血癥可獨立預(yù)測房顫患者的左心耳血液淤積風險，特別是在CHA2DS2-VASc評分<2分的患者中[21]。

4.2 生物學標志物與左心耳SEC

Black[22]報道說，SEC的形成需要紅細胞和纖維蛋白原，SEC的強度與纖維蛋白原濃度和血細胞比容呈正相關(guān)，與剪切速率呈負相關(guān)。研究表明全血黏度和纖維蛋白原的增加，似乎是由于纖維蛋白原激活引起的紅細胞聚集性增加導致[23]。SEC患者左房中血小板活化，房顫患者的凝血系統(tǒng)活化，并且SEC與多種生物標志物激活有關(guān)，如血沉、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復合物和凝血酶原片段1+2等[24]。同時，腎功能受損患者血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，多種內(nèi)皮相關(guān)因子(例如纖溶酶原激活物抑制劑1和血管性血友病因子)水平升高，多種凝血因子和炎癥因子活性異常。此外，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活可導致心血管系統(tǒng)多種結(jié)構(gòu)功能的改變，包括心肌纖維化、左心房擴大和左心室肥大，這也增加了左心耳SEC的風險[25]。最近的一項薈萃分析表明，D-二聚體測量可用于鑒定左房血栓和SEC，在接受肺靜脈隔離的房顫患者中，左房D-二聚體水平升高的發(fā)生率高于全身循環(huán)，在左房較大的患者中，這種趨勢更為明顯[26-27]。另有研究表明，CHADS2/CHA2DS2-VASc評分中的主要危險因素(高血壓、糖尿病和心力衰竭等)涉及炎癥狀態(tài)的某種性質(zhì)。在體循環(huán)和左房中可能存在各種炎癥細胞因子(白介素-6、轉(zhuǎn)化生長因子-α和C反應(yīng)蛋白等)作為異常血液成分存在[28]。SEC不僅提示高凝狀態(tài)，還提示炎癥狀態(tài)。房顫患者各種炎癥細胞因子水平升高，例如，在非瓣膜性房顫患者中，發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白水平與CHADS2評分直接正相關(guān)。證據(jù)表明，隨著CHADS2評分和C反應(yīng)蛋白水平升高，左心耳SEC的發(fā)生率也增加。另有血清半乳凝素3是一種反映促炎狀態(tài)的生物標志物，在持續(xù)性房顫中，血清半乳凝素3水平與TEE檢測到的SEC存在相關(guān)，血清半乳凝素3≥0.69 ng/mL可預(yù)測SEC的存在[29]。

5 左心耳SEC的量化分層評價

過去對SEC的判定多由觀察者肉眼直接觀察，因此可能存在一定偏差，同時難以對左心耳SEC進行量化，影響其對腦卒中的預(yù)測價值，限制了其在臨床中的作用。準確評估左心耳SEC對高風險血栓事件需抗凝治療的患者是十分有意義的，可根據(jù)左心耳SEC的嚴重程度為患者制定個體化手術(shù)方案及抗凝策略，能進一步提高左心耳SEC在房顫患者腦卒中預(yù)防和治療方面的價值。

左心耳SEC的嚴重程度已從定性和定量兩方面進行了評估，大多數(shù)研究者使用Fatkin等提出的半定量方法，研究表明可在此種方式下將SEC進行分級評價，普遍根據(jù)回聲的強度和分布范圍進行分級[2]。Klein等[30]開發(fā)了一種使用集成反向散射定量SEC的精密方法，發(fā)現(xiàn)SEC的背向散射積分強度與定性測度之間具有良好的相關(guān)性。但使用定性或定量方法評估SEC時，應(yīng)注意進行最佳分析，以最大程度地減少超聲系統(tǒng)控制(如增益設(shè)置)的影響。

彩色編碼技術(shù)是一種通過數(shù)字剪影將超聲的尾影去除而增強對比超聲顯像強度的新技術(shù)，有研究表明，它能通過將超聲的對比增強顯影的視頻強度值進行定量，可實現(xiàn)SEC的量化，為SEC的分級提供客觀依據(jù)，并采用SEC的定量及分級預(yù)測房顫患者并發(fā)腦卒中，0～4級SEC的腦卒中發(fā)病率分別為3.3%、7.9%、18.2%、27.3%和45.5%，隨著SEC級別的升高，腦卒中的發(fā)病率也隨之上升，且不同SEC級別與心源性腦卒中的發(fā)病具有明顯的正相關(guān)關(guān)系，SEC對心源性腦卒中的預(yù)測主要是通過2～4級SEC實現(xiàn)的，可進一步指導房顫患者的卒中預(yù)防工作[31]。同時近期研究表明[32]，在使用TEE檢測左心耳SEC時，使用超聲增強劑可突出各級SEC以及血栓不同的特性，提高鑒別能力，有助于其分級，可能影響臨床決策。

6 存在問題及展望

房顫患者左心耳SEC形成與左心耳結(jié)構(gòu)及LAAV和GLALS等功能參數(shù)相關(guān)性較強，主要是通過TEE檢測，屬于半侵入式檢查，一部分患者的依從性較差，且部分超聲心動圖參數(shù)在評估及預(yù)測血栓形成及心源性卒中方面仍有一定的局限性，目前臨床常用的CHADS2/CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)存在指標過于簡單等缺點。因此，將臨床的評分系統(tǒng)與超聲參數(shù)結(jié)合可能會提高房顫患者左心耳SEC及左心耳血栓形成和腦卒中等事件發(fā)生的預(yù)測及評估水平。且現(xiàn)今左心耳SEC對房顫患者腦卒中的相關(guān)研究多為回顧性分析，尚缺乏大型前瞻性研究觀察左心耳SEC的形成危險因素、與房顫患者腦卒中風險的相關(guān)評價、不同解剖、血流動力學及各種生物變化等參數(shù)是否可減少左心耳SEC及腦卒中的風險，不同房顫類型及房顫持續(xù)時間對左心耳SEC程度的影響也有待今后的進一步研究。