喹硫平的臨床應用

李春，蔣凱

（1.肥東縣第三人民醫院, 安徽 合肥230016；2.安徽醫科大學附屬巢湖醫院, 安徽 巢湖 238000 ）

0 引言

喹硫平是一種非典型的抗精神疾病藥，屬二苯西平類化合物，有速釋、緩釋劑型等, 口服1～1.5小時達到峰值濃度，血漿蛋白結合率為83%。半衰期6.9小時，服藥48小時血藥達穩態濃度[1]。喹硫平有數種代謝方法，95%以上是代謝物排出，絕大部分是無活性代謝產物，不足1%是以原形藥排出體外的，食物和吸煙不影響代謝。老年人、肝腎功能損害者的藥物清除率會下降，需減少劑量30%～50%。喹硫平親和性很高，分別是 5-HT2、H1、5-HT6、α1和α2受體。但極低親和性的受體是M1和D4受體。喹硫平對陽性、陰性癥狀均有療效，有引起錐體外系不良反應的可能性，但危險性很小。人體研究顯示，喹硫平錐體外系不良反應基本上沒有，但可能引起催乳素濃度暫時上升。適應證：急、慢性精神分裂癥與精神疾病（首發或急性惡化精神分裂癥、分裂情感障礙）；帕金森病伴發精神障礙或由帕金森病藥物引起的精神障礙；精神分裂癥和分裂情感障礙維持治療，預防復發；器質性精神障礙；易發生泌乳素升高、錐體外系反應及遲發運動障礙的精神分裂癥。單獨治療或與心境穩定劑聯合治療雙相情感障礙。相互作用：喹硫平首要代謝酶是CYP3A4，如聯合使用影響同工酶活性有影響的藥物，需要對劑量進行調整。喹硫平次要代謝酶是CYP2D6，但喹硫平不與CYP1A2、2C19或3A4酶有相互作用（與西咪替丁和安替比林沒有代謝影響）。苯妥英鈉（CYP3A4酶誘導劑）能增加喹硫平的清除率5倍以上。鋰鹽、勞拉西泮（或其他苯二氮 類藥物）、西咪替丁、利培酮、氟哌啶醇、氟西汀和米帕明在藥代動力學上與喹硫平沒有相互影響，使用時劑量不需要進行調整。但合并硫利達嗪，口服喹硫平清除率提高60%，需要對劑量進行調整。喹硫平的用途廣泛，加之在國產后價的格相對來說便宜，具有顯著的療效，在臨床上得到廣泛應用。現綜合今年文獻，對其臨床應用綜述如下。

1 治療精神分裂癥

喹硫平藥物與D2受體“松散而短暫”地結合，可迅速解離，僅與受體作用幾min后，迅速解離出來；理論上，這種結合方式可以達到抗精神疾病作用，也可以起到在發生EPS、高泌乳素血癥和陰性癥狀加重前從受體中解離出來。這樣的藥理效應決定了喹硫平在治療精神分裂癥中的應用是廣泛的。孔榮見[2]選取104例精神分裂癥患者，分為觀察組（喹硫平療法），對照組（傳統抗精神病藥物療法），就治療效果、治療后陽、陰性癥狀、精神病理和PANSS總評分進行比較。結果顯示觀察小組（喹硫平療法）的總有效率達到了96.15%，高于對照組的67.31%（傳統抗精神病藥物療法）。治療后陰性癥狀、陽性癥狀、精神病理和PANSS總評分觀察小組（喹硫平療法）低于對照小組（傳統抗精神病藥物療法）（P＜0.01）結論：喹硫平相對傳統抗精神病藥物對精神分裂癥治療效果更好，能明顯改善患者病情，利于提升藥效，對患者陽、陰性癥狀、精神病理和PANSS總評分有明顯的降低。張鵬男[3]青少年早發性精神分裂癥500例，分為喹硫平治療組250例，利培酮治療組250例；結果：不良反應發生率，喹硫平治療組6.40%，顯著低于利培酮治療組的19.60%，差異有統計學意義；但對比治療效果（P＞0.05）差異無統計學意義。結果表明：青少年早發性精神分裂癥治療的效果與利培酮相似，喹硫平不良反應較少。綜上述：喹硫平應用價值較高、更適合在臨床中使用。鄧成斗、高登平[4]收治精神分裂癥患者98例，隨機分為49例對照組（利培酮）、49例觀察組（喹硫平）。觀察治療小組4周和8周PANSS評分好于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察小組在癥狀控制和接受治療時間優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組不良反應的發生率比較，差異沒有統計學意義（P＞0.05）。結論 喹硫平在精神分裂癥治療中有顯著的效果，安全高，值得在臨床推廣。喹硫平與氯氮平在慢性精神分裂癥認知功能影響比較，徐鵬，胡楊霞[5]在替換治療前、替換治療12個月后，分別采用CCAS、PANSS對其認知功能、療效和不良反應進行評估。結果 在替代治療12個月末時，認知功能檢查的結果都比替代治療前優，差異有統計學意義（P＜0.05）。臨床治療效果肯定，PANSS總分相比，差異不具有統計學意義（P＞0.05）。總體不良反應得到明顯改善，（P＜0.05）差異有統計學意義。結論 喹硫平替換氯氮平治療慢性分裂癥，不良反應、認知功能能明顯改善，治療效果肯定，值得推薦。

2 治療雙相情感障礙及相關障礙

雙相情感障礙[6]（BD）是一類既有躁狂發作或者輕躁狂發作，又有抑郁發作的常見精神障礙；躁狂發作常見情感高漲、言語活動增多、精力充沛，抑郁發作則出現言語活動減少、愉快感喪失、疲勞遲鈍、情緒低落等癥狀。馬淑君[7]等將雙相情感障礙86例隨機分為對照小組（碳酸鋰＋喹硫平）43例，觀察小組（單純喹硫平治療）43例。兩組治療前、后躁狂量表評分、臨床治療效果、生活質量和不良反應進行對比。治療前兩組BRMS評分差異無統計學意義（P＞0.05）; 經過治療后 2、4、6周時觀察小組改善情況比對照組優（P＜0.05）。對照小組治療有效率為86.05%，與觀察小組的88.37%，沒有明顯差異（P＞0.05）。觀察小組優于對照小組（P＜0.05）在軀體、社會、生理功能、情感職能等評分方面。對照小組的不良反應發生率是18.6%，高于4.65%的觀察小組（P＜0.05）。采取單純喹硫平在雙相情感障礙的治療上和碳酸鋰加喹硫平治療相比，總體效果相當，但不良反應更少，還能顯著提高生活質量，安全性較高。李論，趙延宇，樸軼峰[8]將雙相情感障礙（BPD）躁狂發作86例，隨機劃分為對照組（丙戊酸鈉）43例和觀察組（喹硫平+丙戊酸鈉）43例。結果 治療前，兩組BRMS評分比較不具差異統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組BRMS評分都低于治療前，且觀察組BRMS評分（7.09±0.65）分比對照組的（17.56±1.28）分，明顯低于對照組（P＜0.05）差異有統計學意義。治療總有效率觀察組（93.02%）明顯高于對照組（76.74%）差異有統計學意義（P＜0.05）。治療前兩組持續性錯誤數（RPE）、持續性應答數（RP）、完成分類數（CC）、錯誤應答數（RE）、連續操作測驗（CPT）及詞語學習測驗（HVLT-R）評分比較，差異沒有統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組RPE、RP、CC、RE、CPT及HVLT-R評分顯著優于對照組，（P＜0.05）差異存在統計學意義。不良反應發生率：觀察組為11.63%、對照組為9.30%，比較差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：丙戊酸鈉+喹硫平應用于雙相情感障礙躁狂發作，能改善認知功能和治療效果，有較高臨床應用價值。蔡仲威[9]用隨機數字表法，52例雙相情感障礙躁狂發作：26例喹硫平治療組；26例丙戊酸鈉緩釋片治療組；比較臨床療效、BPMS評分降低1/2所用治療時間，前、后炎癥因子水平、不良反應發生率。結果：喹硫平組總有效率為96.15%，和丙戊酸鈉緩釋片組的92.31%相比較，沒有差異統計學意義（χ2=0.354,P=0.552＞0.05）。喹硫平組 BPMS評分降低1/2時間為（2.32±0.57）周，少于丙戊酸鈉緩釋片組的（3.87±0.67）周，（t=8.985,P=0.000＜0.05）差異具有統計學意義。治療前，兩組白細胞介素-1、白細胞介素-10、TNF-α水平比較在統計學上沒有差異意義（P＞0.05）；治療后兩組白細胞介素-1、TNF-α水平低于同組治療前，白細胞介素-10水平高于同組治療前，且IL-1、TNF-α水平喹硫平治療組較丙戊酸鈉緩釋片組低，白細胞介素-10水平高于丙戊酸鈉緩釋片治療組，存在差異統計學意義（P＜0.05）。喹硫平組不良反應發生率3.85%，低于丙戊酸鈉組不良反應發生率30.77%，（χ2=6.584，P=0.010＜0.005）統計數據存有差異統計學意義。結論 喹硫平與丙戊酸鈉緩釋片在治療雙相情感障礙躁狂發作中的效果相當，但喹硫平在起效時間，改善炎癥因子水平，不良反應，對病情的控制等方面具有更大的臨床應用價值。

3 治療腦器質性精神障礙

陸燕[10]68例腦器質性精神障礙隨機數表法分，喹硫平組（口服喹硫平）34例；奧氮平組（口服奧氮平）34例；兩組連續8周進行治療。觀察治療效果、認知能力、精神狀態變化。結果 PANSSA評分（P＞0.05）差異沒有統計學意義。喹硫平的認知評估量表（MoCA）評分較高（P＜0.05），在治療4周末、8周末副反應（TESS）量表評分喹硫平組明顯低于奧氮平組（P＜0.05）差異有統計學意義。結論：喹硫平和奧氮平在治療腦器質性精神疾病中有相當效果。喹硫平在神經認知功能的恢復方面明顯優于奧氮平，喹硫平（相比奧氮平）更適合用于腦器質性精神障礙。王煥明[11]將90例患有老年腦血管疾病致精神障礙患者，按隨機數表法分為利培酮治療組45例和喹硫平治療組45例，對兩組的治療效果及安全性進行比較。結果 利培酮治療組臨床治療的總有效率為80.00%，明顯比喹硫平治療組91.11%低（P＜0.05）；治療后兩組PSQI評分、PANSSA評分都比治療前有明顯下降，且喹硫平治療組下降程度明顯高于利培酮治療組（P＜0.05）；利培酮治療組不良反應發生率17.78%，明顯高于喹硫平治療組的6.67%（P＜0.05）。結論 對于老年腦血管疾病所導致的精神障礙，采用喹硫平與利培酮的治療效果都相對較好，能促進患者的臨床癥狀得到明顯改善。喹硫平治療效果更佳、不良反應少，安全性高。袁梅[12]老年器質性精神障礙92例，隨機分為奧氮平組46例，喹硫平組46例；奧氮平組有效率95.65%, 與喹硫平組有效率97.73%相對比，差異無統計學意義；治療前、用藥后一周，比較ADL評分，差異沒有統計學意義；用藥四周、八周后，與奧氮平組ADL評分相比，喹硫平組明顯降低（P＜0.05）; 同奧氮平組用藥不良反應出現概率（50.00%）相比，喹硫平（13.4%）降低明顯（P＜0.05）。結論 喹硫平應用于老年器質性精神障礙，對日常生活能力、和用藥安全性都有明顯提升。

4 對癡呆伴精神障礙

劉娜，路學榮，趙云東對伴攻擊行為VaD124例患者進行回顧性研究，根據不同藥物治療方案分為對照組（多奈哌齊治療）62例；觀察組（小劑量喹硫平＋多奈哌齊聯合治療）[13]。比較兩組患者的臨床療效、不良反應、治療前后BEHAVE-AD總分與攻擊行為因子分、BPRS、HIS評分、BSSD、激惹性問卷（CMAI）評分、自由基三項[超氧化物歧化酶（SOD）、脂質過氧化物（LPO）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）]等的變化結果進行比較。結果：觀察組有效率明顯比對照組高（91.94%）：（77.42%），差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組不良反應發生率（37.10%）明顯高于對照組（11.29%）差異有統計學意義（P＜0.05）；經過治療后，觀察組 BEHAVE-AD總 分（8.54±4.18）、攻擊行為因子分（1.06±0.72）、BPRS評分（34.17±6.08）、HIS評 分（43.12±8.27）、BSSD 評 分（33.25±6.41）、CMAI評 分（28.16±6.49） 比 對 照 組 [（11.38±5.12）、（1.53±0.85）、（41.25±7.76）（49.26±9.05）、（38.56±6.72）、（37.53±8.84）]評 分 低，差 異 有 統 計 學 意 義（P＜0.05）；治 療 后，觀 察 組 血 清 SOD（50.09±10.27）U/mL、GSHPx（64.29±13.57）U/mL水平較對照組 [（42.18±9.16）U/mL、（52.35±11.72）U/mL]均 高，血 清 LPO（3.61±0.72）nmol/L水平比對照組（4.53±0.85）nmol/L低，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論：小劑量喹硫平聯合多奈哌齊治療伴攻擊行為VaD患者，可抑制氧化應激效應，緩解各類精神癥狀、癡呆、易激惹、腦缺血等癥狀，控制攻擊行為，療效明顯。楊春燕[14]52例AD伴BPSD患者，采取單盲方法隨機分A組（奧氮平＋多奈哌齊）26例；B組（喹硫平＋多奈哌齊）26例；對比兩組患者治療前和8周治療后 BEHAVE-AD、ADL評分，不良反應的發生。結果：治療前A組BEHAVEAD的 評 分 為（17.35±3.96）分，ADL（45.72±6.53）分，B 組 分 別 為（17.08±3.75）、（45.13±6.62）分； 8周 治 療后 A組 BEHAVE-AD、ADL的 評 分 分 別 為（6.31±1.87）分（54.38±5.16）分，B 組分別為（6.72±1.93）、（55.25±5.39）分；治療8周后，阿爾茨海默病行為病理評定量表、ADL評分都較治療前優，有較大差異，有統計學意義（P＜0.05）；治療前及治療8周后，兩組患者阿爾茨海默病行為病理評定量表、ADL評分比較，差異不具統計學意義（P＞0.05）。不良反應發生率不存在差異統計學意義（P＞0.05）。結論：奧氮平/喹硫平聯合多奈哌齊治療阿爾茨海默病伴精神行為癥狀都有較好的療效，對AD認知功能改善和生活質量的提高有明顯效果，可交替使用，兩藥安全性一致。王鵬舉，王飛雪[15]按藥物治療方案不同，將140例老年癡呆伴精神行為障礙劃分為利培酮＋多奈哌齊組70例，喹硫平＋多奈哌齊組70例，比較臨床治療效果、TESS評分、MMSE評分和BEHAVEAD評分。結果表明：喹硫平＋多奈哌齊組有效率91.43%，與利培酮＋多奈哌齊組的90.00%比較，差異不具有統計學意義（P＞0.05）；治療后。兩組MMSE評分、BEHAVE-AD評分比較，差異不具統計學意義（P＞0.05）；治療 2、4、6、8 周，喹硫平＋多奈哌齊組患者TESS評分顯著低于利培酮＋多奈哌齊組，隨時間持續增長而不斷降低，兩組之間具有差異統計學意義（P＜0.05）。結論 應用(利培酮/喹硫平) ＋多奈哌齊治療AD伴精神行為障礙臨床治療效果明顯，對機體認知功能改善、精神行為癥狀控制有效, 喹硫平的不良反應較少。

5 治療癲癇性精神障礙

舒代明等[16]，將95例癲癇性精神障礙劃分為對照組（使用利培酮治療）47例；研究組（使用喹硫平治療）48例；使用PANSS、BPRS、PSP量表對治療前、后精神癥狀、社會功能，記錄不良反應評價安全效果進行評價。結果 治療后研究組（喹硫平組）的PANSS評分，BPRS評分、不良反應發生率都低于對照組（P＜0.05）；喹硫平組總有效率、PSP評分明顯高于利培酮組（P＜0.05）。結論:喹硫平明顯改善癲癇性精神障礙精神癥狀，可使患者社會功能逐漸恢復，不良反應較少。李曉龍[17]癲癇所致精神障礙60例，隨機分為利培酮組30例，喹硫平組30例；比較BPRS、個人和社會功能量表、一般精神病理量表、SAPS、SANS等評分和不良反應的發生情況。結果喹硫平組BPRS、一般精神病理量表、SAPS、SANS的評分、不良反應總發生率均低于利培酮組，P＜0.05；喹硫平組個人和社會功能量表評分高于利培酮組，P＜0.05；結論：使用喹硫平治療癲癇性精神障礙，能有效改善臨床癥狀，安全性高。

6 治療小兒精神障礙

李韌嬌[18]將70例小兒精神障礙隨機分為兩組（在其他條件相同情況下）：對照組（選用奧氮平治療35例）；觀察組（使用喹硫平治療35例）；比較兩組不良反應發生率在治療期間。結果 奧氮平治療組不良反應發生率為25.7%（9/35）,喹硫平治療組不良反應發生率為8.6%（3/35），差異具有統計意義（P＜0.05）。）結論：治療小兒精神障礙，奧氮平和喹硫平都具有一定改善效果，但喹硫平的安全性更高，在很大程度上減少了不良反應發生率，減少了患兒的不適癥狀，是值得推廣的應用。富馬酸喹硫平在對兒童精神分裂癥的淡漠退縮研究中，栗新[19]根據隨機數字法將170例淡漠退縮癥狀的兒童精神分裂癥分為2組，80例奮乃靜治療組，90例喹硫平治療組；結果：喹硫平組總有效率比奮乃靜組稍高，對比沒有差異統計學意義。喹硫平組治療2、4、8周后PANSS評分，TESS評分明顯比奮乃靜組優（P＜0.05）。結論 兒童精神分裂癥淡漠退縮給富馬酸喹硫平治療可明顯改善癥狀、治療效果顯著、安全性高，值得推廣。隨廣紅[20]抽動障礙兒童61例，隨機分為31例喹硫平治療組；30例氟哌啶醇治療組；采用YGTSS與TESS分別于治療前、后進行評估，治療時間8周。結果; YGTSS總分兩組在治療過程中都顯著下降，存在差異統計學意義（P＜0.05），喹硫平治療組在8周后降幅更為明顯（P＜0.01）。喹硫平治療組有效率為90.32%，氟哌啶醇治療組有效率：76.67%，存在差異統計學意義（P＜0.05）。喹硫平比氟哌啶醇的不良反應更少（P＜0.05）。結論 喹硫平、氟哌啶醇在兒童抽動障礙治療中都能取得不錯的治療效果。評價安全性、療效，喹硫平更好。

7 治療物質使用相關障礙

酒精是一種早已公認為成癮的物質，酒濫用、依賴是當今社會的一個嚴重問題，也是一個嚴重醫學問題。根據最近的統計，從1992～2012年，我國的飲酒量增加將近60%，而世界發達國家則出現負增長，如意大利減少了40%。據世衛組織最近估計，中國成年男性酒精使用障礙患病率為6.9%，女性為0.2%[21]。汪善勇對57例酒依賴入組1周末、喹硫平治療2、4、6周采用 PACS、HAMA、HAMD-24級 PSG 進行檢測[22]。結果 治療 2、4、6周，PACS、HAMA、HAMD-24評分下降，PSG各項指標有好轉，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療期間，出現頭暈1例、頭痛1例，乏力2例、惡心2例，均未影響正常治療。不良反應發生率是10.53%。結論 喹硫平治療酒依賴稽延性戒斷癥狀時，明顯減輕患者對酒精的心理渴求，減輕焦慮和抑郁癥狀，調整睡眠結構，改善睡眠障礙。喹硫平對酒依賴稽延性戒斷癥狀有較好的療效，為治療方案、用藥等提供依據。呂永澤[23]160例酒依賴急性期戒酒患者，隨機分為對照小組（維生素治療）80例；觀察小組（采用喹硫平200～400mg/d）80例； 比較 VAS量表評分、PACS量表評分在治療前、后變化情況。結果 治療之前，維生素治療組與喹硫平組VAS量表評分、PACS量表評分比較統計結果均提示P＞0.05, 沒有統計學意義。治療后對照組、觀察組VAS量表評分和PACS量表評分均明顯低于治療前，喹硫平組明顯低于維生素治療組，均有P＜0.05。結論; 酒依賴急性戒斷中使用喹硫平能有效緩解酒精的心理上渴求等稽延性戒斷癥狀。