復發性急性胰腺炎病因及危險因素的最新研究進展

楊 贊 綜述，胡 毅 審校

(新疆醫科大學第五附屬醫院急診科,新疆 烏魯木齊 830001)

急性胰腺炎是胰腺的急性炎癥性疾病，具有較高的發病率和病死率，有11.0%～32.0%的患者出現復發，導致復發性急性胰腺炎(RAP)的發生[1-2]。RAP是一種起源于胰腺，由遺傳、環境、創傷、形態、代謝或其他危險因素共同作用的急性炎性反應綜合征。目前，針對RAP定義存在一定爭論，常用的RAP定義為經歷過2次或2次以上的急性胰腺炎發作且2次急性胰腺炎發作之間至少間隔3個月[3]。在1963年馬賽會議上對胰腺炎進行的分類第1次提出了RAP這一概念，明確區分了RAP與復發性慢性胰腺炎[4]。事實上任何導致急性胰腺炎的病因均可能導致胰腺炎反復發作而形成RAP。最常見原因包括膽總管結石或淤泥和膽汁結晶、oddi括約肌功能障礙(SOD)、胰管系統解剖變異、膽總管或胰膽管結合干擾胰液流出、阻塞主胰管或胰膽管連接處、基因突變、吸煙、飲酒等。隨著影像學及基因診斷、分子生物學等技術的發展大部分RAP患者可得到病因學診斷，但仍有30.0%的患者病因不明[5]，歸為復發性特發性急性胰腺炎[3]。現將RAP病因及危險因素最新研究進展綜述如下。

1 膽石癥

膽結石病是我國RAP患者最常見病因。在膽石癥導致的RAP患者中膽結石、膽道微小結石(直徑小于2 mm)或膽汁污泥能導致急性胰腺炎，若梗阻未及時解除則可導致RAP的發生，其發病機制可能是由于短暫的乳頭水腫或乳頭狀孔在結石通過后松弛，阻礙胰液流動或促進胰液返流；也可能是由于結石或膽汁淤泥阻塞Vaters乳頭水平的主胰管。另外最新研究表明，膽胰結合處可能存在共同通道，正常情況下主胰管中的壓力通常高于膽總管，當壺腹部發生阻塞可使膽汁回流到胰管系統中誘發胰腺炎[6-7]。

2 SOD

SOD是RAP患者另一個常見病因，同時也是特發性急性胰腺炎最常見病因，SOD診斷的“金標準”是進行oddi括約肌測壓，提示基底括約肌壓力大于40 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)[2]；但因其操作難度大、風險高等原因目前尚未廣泛用于臨床，SOD包含2個方面的問題：(1)基礎壓力增加指持續性炎癥和纖維化導致括約肌結構改變；(2)運動障礙指以括約肌高壓為主要特征的短暫性運動障礙。SOD與發生RAP、復發性特發性急性胰腺炎關系密切，但其具體發病機制目前尚未完全闡明，推測SOD在引起胰腺炎中的機制為oddi括約肌機械或功能性狹窄引起胰液排出受阻而引發胰腺炎。

3 解剖變異

胰腺分裂是一種最常見的先天性胰管畸形，普通人群發病率為4.0%～14.0%，主要由于胚胎發育過程中(6～7周)胰管和背側胰管之間融合失敗[8]。這種變異導致分支胰管的管徑狹小，當胰液大量分泌時易誘發胰腺炎。部分患者表現為餐后復發性疼痛或血清淀粉酶持續性無癥狀升高，部分患者可發展為慢性阻塞性胰腺炎，另外膽胰匯流異常及環形胰腺這2種罕見的解剖變異也有文獻報道與RAP相關。

4 吸煙與飲酒

吸煙是導致急性胰腺炎發生的一個獨立危險因素，與酒精性胰腺炎不同的是吸煙量不是導致胰腺炎發生的主要原因，主要與吸煙時間長短相關。國內有研究發現，吸煙者急性胰腺炎復發率為51.7%，而未吸煙者急性胰腺炎復發率僅為21.1%[9]，且戒煙20年后發生胰腺炎的風險可降低至與非吸煙者相同水平。

酒精性胰腺炎一般指每天飲酒50 g且有5年以上飲酒史者，在西方國家飲酒是導致急性胰腺炎的首要危險因素。在美國，過量飲酒所致急性胰腺炎占30.0%[10]。國內大樣本研究表明，酒精性急性胰腺炎占4.6%～5.2%[9]。酒精可刺激胰腺分泌胰液，并可對腺泡細胞產生直接毒性作用，此外，還可使十二指腸乳頭水腫、oddi括約肌痙攣、誘發膽囊炎等。目前，飲酒與RAP的相關性尚未完全闡明。國外一項前瞻性研究結果顯示，適當飲酒可能會降低發生RAP及慢性胰腺炎(CP)的風險[11]。

5 遺傳原因

長期以來，人們一直懷疑基因突變與RAP的發生、發展相關，現有研究表明，陽離子胰蛋白酶原蛋白酶絲氨酸1/2(PRSS1/2)、絲氨酸蛋白酶抑制劑Kazal 1型(SPINK1)、胰凝乳蛋白酶C、囊性纖維化跨膜電導調節因子(CFTR)、鈣離子感應受體基因、A1型羧肽酶、羧基酯脂肪酶、CLDN2、UBR1、SBDS、GGT1基因與RAP相關，其中PRSS1、SPINK1、CFTR與RAP的關聯最強[12]。代表性人群中胰腺炎易感基因變異的流行情況已得到充分證明，如在丹麥的一項研究表明，多達50.0%的特發性CP患者存在PRSS1、SPINK1、CFTR突變[13]。同樣一項在美國進行的研究結果顯示，58.0%的RAP患者鑒定出PRSS1、SPINK1、CFTR和(或)胰凝乳蛋白酶C變異體[14]。遺傳變異的流行在兒童中更廣泛[14]。因此，遺傳變異是影響胰腺炎易感性、嚴重性和患者預后的因素之一。

5.1PRSS1基因突變 PRSS的2種最常見形式是陽離子形式(PRSS1)和陰離子形式(PRSS2)。通過分解形成鈣結合位點的8個氨基酸N末端延伸，陽離子形式很容易將胰蛋白酶原裂解為胰蛋白酶，從而導致胰腺炎的反復發生。如功能獲得性(遺傳性胰腺炎)之類的突變是RAP的危險因素[12]；在這種常染色體顯性疾病中胰腺不能通過腺體中過早或過量的胰蛋白酶活化來保護自身;缺乏這種防止胰蛋白酶過早激活的保護機制使個體易于在兒童時期反復發作胰腺炎并常發展為CP。在許多情況下是通過增加發生RAP的可能性而引起的CP。這些突變強調了胰蛋白酶原在胰腺炎的病理生理中的重要作用。

5.2SPINK1基因突變 腺泡細胞具有多種機制防止胰蛋白酶的過度活化，Kazal 1型絲氨酸蛋白酶抑制劑作為胰蛋白酶的關鍵反饋抑制劑在胰腺的保護中具有重要作用，當Kazal 1型發生表達功能或缺陷時胰蛋白酶活性增加，從而導致發生RAP的風險增加。有研究表明，在特發性胰腺炎患者中SPINKI突變率達16.0%～23.0%，而在健康人群中只有2.0%[15]。表明SPINKI在防止胰蛋白酶過度活化，避免胰腺持續出現持續和反復炎性反應。此外最新研究表明，當SPINK1突變者同時合并PRSS1、CFTR或鈣敏感受體基因突變時胰腺炎復發的概率更高[12]。

5.3CFTR基因突變 正常導管細胞功能依賴于CFTR的活性，當CFTR基因發生突變時位于上皮細胞頂膜的氯離子通道發生氯離子轉運障礙，碳酸氫鹽通透性增加，導致導管細胞分泌黏稠的液體，當引流不暢時引發導管內壓力持續增高，引起繼發性導管阻塞，最終導致胰腺炎反復發生。另外，有部分CFTR基因突變者表現為胰腺囊性纖維化，最終進展為CP。國外最新研究表明，使用CFTR基因靶向藥物——依伐卡托可有效降低囊性纖維化患者胰腺炎發生頻率及復發率[16]。

6 代謝因素

6.1高三酰甘油血癥 隨著人們生活水平的提高高三酰甘油血癥性胰腺炎發病率逐年上升。在我國高三酰甘油血癥是導致急性胰腺炎的第二大原因[17]。CHARLESWORTH等[18]研究表明，將血清三酰甘油水平降至5.65 mmol/L以下可有效緩解患者臨床癥狀并降低胰腺炎復發率。高三酰甘油血癥引發胰腺炎的發病機制尚未闡明，可能由于乳糜微粒阻塞血管，形成局部組織缺血壞死并形成酸性環境，而酸性環境會加劇三酰甘油水解形成游離脂肪酸，游離脂肪酸進一步損傷血管內皮細胞，當胰腺出現炎性反應時可損傷胰島細胞導致胰島素分泌不足，引發糖、脂、蛋白質代謝紊亂，導致急性胰腺炎患者血脂水平進一步升高，二者互為因果，形成惡性循環。因此，嚴格控制血脂水平可降低RAP發生率。

6.2高鈣血癥 高鈣血癥是引起RAP的常見危險因素，導致高鈣血癥的原因有很多，但大多數RAP患者患有甲狀旁腺功能亢進癥，部分高鈣血癥所致RAP患者若血鈣控制不佳最終將發展為CP。糖代謝紊亂是AP常見并發癥之一，如前所述糖代謝紊亂會引發脂肪代謝功能障礙，形成惡性循環。焦晨陽等[9]研究表明，糖尿病是發生RAP的獨立危險因素，提示糖代謝紊亂與胰腺炎反復發作具有一定相關性。RAP患者持續高血糖往往提示病情惡化或預后不良，目前，糖尿病與RAP發生風險增高的具體機制尚有待于進一步研究。

7 幽門螺桿菌

CHENG等[19]通過動物模型證實，幽門螺桿菌感染可加重缺血性胰腺炎患者的病情，幽門螺桿菌感染后可通過釋放反應性氧代謝產物，激活粒細胞和巨噬細胞釋放炎性細胞因子作用于胰腺微循環，增加毛細血管通透性形成微血栓或出血，從而引發急性胰腺炎。雖然目前尚未見幽門螺桿菌感染與人類RAP相關性的報道，但國外關于幽門螺桿菌感染與CP相關性研究結果顯示，CP患者血清幽門螺桿菌抗體陽性率為60.0%，明顯高于健康者。同時對幽門螺桿菌陽性CP患者給予嚴格的幽門螺桿菌根治治療后患者臨床癥狀消失，且血清淀粉酶及脂肪酶均恢復正常[20-21]。因此，幽門螺桿菌感染可能是RAP一個潛在的危險因素，但尚需進一步的大樣本臨床及實驗研究證實。

8 其他原因

自身免疫性胰腺炎是近年來的研究熱點，有研究表明，與免疫球蛋G4自身免疫性胰腺炎為代表的1型自身免疫性胰腺炎比較，2型自身免疫性胰腺炎更易誘發RAP[22]。細菌、病毒、霉菌、寄生蟲等均有可能導致RAP的發生。其中寄生蟲感染所致RAP較為常見，因寄生蟲可移行進入胰膽管，影響或阻塞胰液流出通道而導致急性胰腺炎的發生，若未除去病因則可進展為RAP。近年來，有文獻報道，某些藥物可通過劑量依賴性或超敏反應機制對胰腺損傷引發RAP，如5-氨基水楊酸鹽、硫唑嘌呤、西咪替丁、阿糖胞苷、皮質類固醇、雌激素等[23]。所以，對RAP患者應詳細詢問既往用藥情況。

綜上所述，RAP發病因素是多元化的，單一因素很難導致RAP的發生，目前，國內引發RAP的主要病因及危險因素仍以膽道及高脂血癥為主，最近有研究表明，10.0%的急性胰腺炎患者和36.0%的RAP患者最終進展為CP[24]。表明某些CP患者在疾病早期可能以RAP為臨床表現，從AP到RAP再到CP是一個連續發展的過程，明確病因是有效防止胰腺炎復發、避免進展為CP，甚至胰腺癌的關鍵。在臨床工作中需積極應用內鏡下逆行胰膽管造影術、磁共振胰膽管造影、內鏡超聲檢查等技術手段，必要時可進行基因檢測進一步明確病因。相信隨著診療技術的發展和成熟，相關研究的不斷深入，更多的新技術將用于RAP的診治，胰腺炎的診治水平將不斷提高，從而降低RAP的漏診率和誤診率，降低RAP發生率。