歐盟體外診斷醫療器械分類監管體系變化與思考

【作 者】周良彬，崔樂，程娟，黃穎

1 廣東省醫療器械質量監督檢驗所，廣州市，510663

2 中國食品藥品檢定研究院，北京市，100050

0 引言

20世紀90年代以來，歐盟的醫療器械主要通過有源植入醫療器械指令 90/385/EEC、醫療器械指令 93/42/EEC和體外診斷醫療器械指令98/79/EC[1]（in vitrodiagnostic medical devices directive，IVDD）的施行來實現監管。隨著行業發展和科技新成果的引入，原有的三個指令監管體系暴露出愈來愈多的問題，其中各成員國對指令的解讀分歧和實施差異，硅膠乳房植入物等器械事故的出現，暴露了原有法律體系的缺點，監管的乏力，極大地破壞了患者、消費者和醫療衛生專業人士對歐盟醫療器械安全性的信任。為適用行業和科技發展速度，避免同類質量問題的重復發生，增強在EU供應的醫療器械的安全性，增強各方面對歐盟醫療器械監管體系的信心，保持其在醫療器械領域的領先地位，2012年歐盟啟動了醫療器械監管法規體系的全面修訂更新。2017年，歷時五年的修訂工作結束，新版醫療器械條例(EU)2017/745（medical devices regulation，MDR）與體外診斷醫療器械條例(EU)207/746[2]（in vitrodiagnostic medical devices regulation，IVDR）發布，前者代替指令90/385/EEC和 93/42/EEC，后者代替98/79/EC。

兩個新條例致力于創建一個國際公認的健全透明及可持續的監管框架，提升臨床安全性，為廠商創造更為公平的市場準入機會。歐盟通過MDR的修訂發布，提高了對臨床調查的要求，對風險進行管理以確保患者安全，加強了對醫療器械和體外診斷醫療器械整個生命周期的督查和管理，提高了透明度和可追溯性，明確分類和定義從而減少解讀歧義。此外，與指令相比，條例在各成員國可直接適用，不需要轉化為成員國國家法律，因而MDR和IVDR將降低整個歐盟市場可能出現釋法分歧的風險。最終，新法規系統將有助于歐盟立法與技術進步、醫學變革和立法完善保持協調一致。

對體外診斷醫療器械而言，IVDR最大的變化涉及體外診斷醫療器械的風險分類和認證機構的職責，導致約有85%的體外診斷醫療器械需接受認證機構的監督，而IVDD指令中只有約20%。IVDR引入了一個和國際指南一致的風險分類新系統，取代了IVDD附錄Ⅱ的清單A和清單B，強化了其IVD分類管理體系。IVDR參考引入了國際醫療器械法規協調組織（the global harmonization task force，GHTF）2011年在此工作組基礎上成立了國際醫療器械監管者論壇

（international medical device regulators forum,IMDRF），于2008年發布的包含在《IVD醫療器械的分類原則》[3]中的IVD產品風險分類思路和體系，并以之為基礎明確各風險分類對應的監管要求，完善了產品風險監管體系，以期實現風險管理與合規成本的最優平衡。

與MDR對原有產品分類監管系統進行補充完善的修訂工作思路相比，IVDR中產品分類監管系統的調整是根本的、方向性的，更為全面而深入，這一調整所引起的產品監管要求變化的幅度更大，范圍更廣，制造商、使用方、監管者在合規方面需要調整和跟進的工作也更多。因而，為了讓行業各方面更好地適應法規變化，歐盟理事會將MDR的過渡期設置為4年的同時，給予了IVDR更長的過渡期，為5年。

產品風險等級的劃分和確定，是各方面開展產品合規工作的基礎和起始點。IVDR這一全新IVD產品分類系統的建立和實施，勢必給歐盟地區醫療器械的生產、銷售、使用、監管等相關活動帶來根本性的影響和沖擊，筆者旨在對歐盟IVDR這一監管體系及其思路做一系統分析，為給我國相關工作提供參考和借鑒。

1 IVDR分類監管體系

1.1 分類監管文件系統

IVDR分為正文和附錄兩大部分，其中正文一共10章113條，分別對法規基本概念、產品上市責任、產品追溯監管、公告機構、分類與符合性評估、臨床與性能評估、上市后產品監管、監管組織協調合作、數據安全、法規實施等方面明確了要求；為了進一步明確正文條款相關要求，提高其可執行性，IVDR在正文基礎上增加了15個附錄，涉及產品基本安全性和性能、技術文檔、上市后監管、信息提交、公告機構要求、分類規則、符合性評估等方面內容。

IVDR的分類監管要求主要集中在正文第5章“分類與符合性評估”第47條“器械分類”、第48條“符合性評估程序”，以及第7章“上市后監管、警戒和市場監管”第80條“上市后監督報告”、第81條“定期安全性報告”，分類規則則在附錄Ⅷ中進行規定。IVDR[2]作為基礎文件和依據，首先在正文中建立基本的分類監管要求：第47條“器械分類”對IVD分類系統的基本要素做了明確，包括基本原則、管理類別、分類程序；第48條“符合性評估程序”則針對不同管理類別明確了其符合性評估要求；第80條“上市后監督報告”、第81條“定期安全性報告”則對不同管理類別產品的上市后報告要求做了規定。IVDR附錄Ⅷ則針對產品不同的預期用途，給出了對應的IVD器械分類規則，同時明確了這些規則的適用思路和邏輯。

為了幫助規則使用者盡快理解和掌握附錄Ⅷ的分類規則，同時協調各方對規則的解讀一致性，依據條例建立的咨詢醫療器械協調組（medical device coordination group,MDCG）為保障規則的順利實施于2020年11月制定發布了指南文件[4]，對規則相關的定義、使用原則進行了具體闡述，并對產品分類規則進行了逐條解析和舉例說明。該文件雖然不是法律文件，但對于IVDR所建立分類規則的實施具有重要的指導意義，可切實提高規則的執行效率和解讀一致性。

1.2 分類監管框架

IVDR的正文第47條明確，IVD器械根據預期用途及內在風險分為A、B、C和D類共四類，風險水平依次由低到高，產品的分類規則在條例的附錄Ⅷ中具體說明。制造商在開展產品上市前合規活動之初，應首先根據附錄中分類規則劃分產品管理類別，并在提交的資料中進行明確。制造商與公告機構如因附錄Ⅷ中規則的應用發生分歧，應將爭議事項提交該制造商商業注冊地所屬成員國的主管當局裁定。

歐盟理事會可應成員國請求或自發，在咨詢醫療器械協調組之后，以執行性法案的方式，決定：（a）應用附錄Ⅷ確定某一器械、某一類器械或某一器械組的分類；（b）基于新的技術證據，或上市后警戒和市場監管活動獲得的信息，出于公共健康的理由，以減損附錄Ⅷ的方式，對某一器械、某一類器械或某一組器械進行重新分類。另一方面，為了確保附錄Ⅷ規則實施的一致性，考慮到相關技術委員會的技術意見，理事會可以采用必要程度的執行法案，以解決解讀分歧和實際實施的相關問題。

針對不同管理類別和產品特性，IVDR明確提出了與其風險水平對應的監管要求，基本要求，如表1所示。

表1 IVDR中管理類別與監管要求對應關系Tab.1 Correspondence between classes and regulatory requirements in IVDR

IVDR第48條第5款、第6款規定，在對D類IVD器械進行符合性評估時，除了公告機構，還需要一家特定歐盟參考實驗室的參與，以驗證廠商宣稱的性能和審核器械是否符合適用的統一規范。此外，對于目前尚無統一規范的D類創新型器械，必須由一個獨立的專家小組對廠商提交的性能表現評估報告發表意見（見第48條第6款）。

另一方面，針對特定類型的IVD器械，IVDR在分類管理基礎上提出了額外的相關要求，其中：對于B類/C類/D類的自測器械和床旁檢測器械，附錄Ⅸ第5.1小節適用于其技術文檔的評估；對于伴隨診斷器械（通常為C類或D類），附錄Ⅸ第5.2小節適用于其技術文檔的評估，C類的伴隨診斷器械同時適用附錄Ⅸ第4.1～4.8小節，公告機構在評估過程中應按附錄Ⅸ5.2小節和附錄Ⅹ第3節（k）規定的程序咨詢負責藥品管理的主管當局。

此外，作為提高產品可追溯性的關鍵舉措，IVDR中對各個管理類別產品的UDI實施要求提出了相關要求：配發UDI的工作必須在IVDR生效日（2022年5月26日）之前完成；標簽上加貼UDI時限，則根據產品類別有所不同，分別為D類-2023年5月26日、B類/C類-2025年5月26日和A類-2027年5月26日，在上述日期之前，廠商可自行選擇在器械上加貼UDI，但是不作強制要求；對于可重復使用的器械，條例要求在器械上直接標刻UDI，其時限為標簽加貼UDI時限的兩年后。

需要注意的是，各個管理類別的產品在符合性評估工作相關的公告機構、參考實驗室、專家小組（見表1）完成指定或組建工作之前，將無法完成符合性評估工作進而投放市場。然而，完成這些配套工作需要較長時間，如認證機構的指定過程可能需要18個月甚至更長，且需要成員國和歐盟有關部門的評定員參與。有鑒于此，歐盟理事會為IVDR設置了為期5年的過渡期，并制定了過渡期相關規定，分步驟實現法規的新舊交替，以避免市場受到擾亂，確保從指令向條例的順利過渡。在過渡期內，依照IVDD認證的產品和依照IVDR認證的產品可能在市場上共存，二者均享有同等的法律地位，公開招標采用的資格標準中不可出現任何歧視。

1.3 分類規則

IVDR附錄Ⅷ分為實施規則和分類規則兩部分，其中實施規則是對分類規則的分類依據、適用原則進行明確，分類規則部分則匯總了對相同或相似風險類型的產品進行歸納并明確其管理類別的具體分類規則。

1.3.1 實施規則

實施規則共計十條，主要分為以下三方面內容：

（1）分類依據：分類規則的實施由器械的預期用途決定。

（2）器械的配合使用：與器械配合使用的器械（含附件類），分類規則單獨適用；驅動或影響器械使用的軟件，與該器械為同一類別，獨立軟件類器械，獨立分類；器械的校準品類別與該器械相同；定值質控品，與對應器械類別相同。

（3）分類規則的適用：綜合考慮所有適用的規則；器械具有多個預期用途，使其依據規則具有多個管理類別時，按最高類別確定分類；不同規則適用同一器械，則適用得出最高管理類別的規則；每條分類規則均適用于一線試劑、確證試劑和補充試劑。

1.3.2 分類規則

IVDR附錄Ⅷ以預期用途為依據，以風險分析為思路，對IVD領域產品進行風險特征的歸納總結，形成了7條IVD產品分類規則。

作者基于IVDR附錄Ⅷ及MDCG指導文件，對分類規則的主要內容、分類思路及其起草思路和邏輯進行了總結分析，列于表2。如表所示，規則1至規則5，是以管理類別（風險水平）由高到低的順序對IVD類產品進行了歸納總結，并對其中分類風險點進行了明確。規則6所表述的是“其他”產品，即不適用規則1～規則5的產品；規則7專用于非定值質控品，該類產品在前面的分類規則及實施規則中均未涵蓋述及（定值質控品的分類在實施規則中已明確）。

表2 IVDR分類規則基本情況Tab.2 Overall situation of IVDR classification rules

作為從邏輯上對整個分類系統進行兜底的規則，規則6是否囊括所有“其他”產品？新出現的產品類型是否自動按規則6劃分為B類？筆者認為視情況而定，如IVDR第47條所要求，制造商和公共機構的意見出現分歧，或者主管當局覺得有必要，均可以由主管當局咨詢MDCG之后進行分類及重新分類。

2 分類監管體系修訂思路

IVDR分類監管體系的分類規則源自于IMDRF的IVD分類規則基本框架和思路，細節方面根據其監管思路做了補充完善，形式和表述則按照IVDR法規整體起草思路做了修改。該體系的基本分類思路是基于產品的風險水平，主要考慮產品所提供的信息對于臨床診斷的重要性，以及檢測結果的錯誤給公共健康和/或個人健康帶來的危害。

與原有的IVDD清單式分類管理體系相比，IVDR的分類監管系統，具有以下幾方面特點：

（1）在歐盟這一醫療器械最大的銷售市場和生產商聚集地率先接軌和實踐國際監管思路（IMDRF的IVD分類思路尚未在中美日等國家引入），體現了其修訂法規的一個重要目標——保持國際器械監管者先行者地位；

（2）從具體化的清單制走向原則化的規則制，這一變革中既有大量新產品類型的補充，又有產品風險分析思路和監管原則的歸納精煉，更加利于適應高速、高效率且復雜化的行業發展新趨勢，有力地呼應了其法規修訂的另一出發點——適用行業和科技發展速度；

（3）通過分類監管體系的整體調整，根本上實現了歐盟整體提高IVD產品監管要求的工作思路，B類/C類/D類產品的符合性評估均需要公告機構的認證，D類產品還需要歐盟參考實驗室的驗證，與IVDD中僅清單A和清單B所列產品需要公告機構認證相比，相當大比例產品的監管要求趨于嚴格，體現了歐盟加強監管，重塑、增強市場對歐盟器械監管體系信心的初衷；

（4）IVDR作為可在成員國直接適用的法規，歐盟在其中正文和附錄中明確了分類監管體系的相關要求和規則，并且由MDCG編寫并發布了詳盡的規則解讀指南，有利于提高規則的可行性，避免原有法規的其中一個弊端——各執行方的解讀分歧；

（5）床旁診斷、伴隨診斷、一線試劑、確證試劑、補充試劑等概念的系統引入及其針對性監管要求的明確，及時地納入了行業發展新動態和，體現了監管新思路；

（6）歐盟參考實驗室、MDCG等歐盟層面監管輔助機構的建立和運行，一定程度上體現了歐盟整體層面的管理水平提高和管理組織強化。

3 借鑒意義

目前，我國的IVD產品分類監管體系，采取的是規則與目錄結合的形式?，F行的IVD產品分類規則，來自2014年版《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第5號）[5]，其中對IVD產品分類規則進行了明確表述，按風險程度高低，對第一類（2類情形）、第三類（8類情形）產品的產品類型進行了歸納，其他產品則劃為第二類，此外，還對規則特殊情況進行了規定。2017年，食藥總局發布《體外診斷試劑注冊管理辦法修正案》（國家食品藥品監督管理總局令第30號）[6]，對分類程序相關條款的內容進行了調整。目錄部分，則以《6840體外診斷試劑分類子目錄（2013版）》為基礎，根據監管實踐進行動態調整，2017年《總局關于過敏原類、流式細胞儀配套用、免疫組化和原位雜交類體外診斷試劑產品屬性及類別調整的通告（2017年第226號）》、2020年《國家藥監局關于調整，〈6840體外診斷試劑分類子目錄（2013版）〉部分內容的公告（2020年 第112號）》兩次發文對子目錄部分內容進行調整，補充細化了部分品種，同時對部分產品的管理類別進行了調整，如2020年112號文[7]中將29個Ⅲ類產品的管理類別調為了Ⅱ類。綜上所述，我國IVD產品的分類監管體系一直以來都采取規則指導下的分類目錄制，結合監管需求和經驗進行適時的動態調整。

我國和歐盟的醫療器械監管法規體系和執行系統在整體上都存在一定差異，因此各自選取了適應其監管需要的IVD分類監管體系。雖然在具體操作層面存在差異，作者認為歐盟本次法規修訂工作中的一些思路，仍然對我國IVD分類監管體系持續完善工作具有借鑒意義：

（1）注重與國際監管思路的接軌，以利于促進行業及產品的國際化發展；

（2）高度概括性的分類規則的歸納總結，有利于監管體系具有較強的靈活性和較大的操作空間，以及更為寬泛的容納性，結合適時地補充更新，能更好地適應行業發展速度；

（3）規則作為概括性的原則文件，協調各個執行方以取得一致的解讀，是保障規則實施效果的關鍵點；

（4）目錄或清單，作為規則或原則的具體化文件，其優勢在于內容具體，操作性強，易于執行，但表述的具體化也使其靈活性相對較差，滯后性較明顯，易落后于新業態新趨勢，因此該類系統需注重動態調整，以適應變化；

（5）基于行業對現有法規的適應情況與法規執行實際效果，及時從整體層面進行調整，對保持監管體系有效運行有重要意義，就像本次IVDR整體提高了IVD大批產品的監管要求。