中國人類輔助生殖技術用醫療器械的產業和監管現狀

【作 者】孫雪，韓倩倩

中國食品藥品檢定研究院，北京市，102629

0 引言

人類輔助生殖用醫療器械的使用貫穿于輔助生殖技術的全流程，在臨床輔助生殖技術的實施過程中需要一系列的醫療器械產品來實現配子的獲得、受精、發育等過程，涉及相關耗材、培養用液以及專用設備等，這些醫療器械的研發也伴隨著輔助生殖技術的發展而迅速發展，形成了具有相當規模和發展潛力的一類醫療器械：人類輔助生殖技術用醫療器械。其產品種類、產業規模和臨床使用量也呈逐年上升趨勢。

1 輔助生殖技術臨床現狀和產業現狀

人類輔助生殖技術是運用醫學技術和方法對配子、合子、胚胎進行人工操作，使不育夫婦妊娠的技術，包括人工授精（artificial insemination，AI）和體外受精－胚胎移植技術（in vitrofertilization and embryo transfer，IVFET）及其各種衍生技術。該技術于20世紀70年代興起，近年來，其相關技術和醫療器械在全球范圍內迅猛發展，臨床應用增量明顯。據統計，許多國家通過輔助生殖與精子庫技術出生的子代已占年度總出生人口數的1%以上[1]；在我國，人類輔助生殖技術自20世紀80年代進入臨床應用，根據國家衛健委公開的信息，截至2020年12月31日，經批準開展人類輔助生殖技術的醫療機構共517家，經批準設置人類精子庫的醫療機構共27家，而2007年的統計數據則分別為94家和10家，增幅顯著。我國目前人工授精與試管嬰兒的比例為7:19。

在人類輔助生殖技術的實施過程中需要一系列的醫療器械實現配子的獲得、受精、發育等過程，涉及相關耗材、培養用液以及專用設備等，這些醫療器械的研發也伴隨著輔助生殖技術的發展而迅速發展，形成了具有相當規模和發展潛力的一類醫療器械：人類輔助生殖技術用醫療器械。其產品種類、產業規模和臨床使用量也呈逐年上升趨勢。截至2021年7月國家藥品監督管理局網站醫療器械數據庫最新統計，人類輔助生殖技術用醫療器械產品有效注冊證167個，其中國產產品59個，進口產品108個。

國內人類輔助生殖用醫療器械的研發和生產發展較晚，從國家藥品監督管理局網站上查詢的注冊信息看出，取得注冊證的國產操作類產品主要是作為I類醫療器械注冊的精子采樣管和作為Ⅱ類醫療器械注冊的一次性使用無菌取卵針、單腔/雙腔取卵針、胚胎活檢針、卵母細胞采集器和胚胎移植導管、冷凍載桿、顯微操作管、輔助生殖用培養皿等產品。目前已有部分短期接觸胚胎的液體類產品取得Ⅲ類注冊證，如培養用油、沖洗液等產品，但涉及胚胎培養及冷凍保存等核心技術環節使用的高端產品如囊胚培養液和玻璃化冷凍液/解凍液等，尚無國產產品獲證。

2 人類輔助生殖技術用醫療器械的監管

2.1 產品分類管理現狀

2017年8月31日，原國家食品藥品監督管理總局發布新版《醫療器械分類目錄》（公告2017年第104號），輔助生殖醫療器械納入子目錄18“婦產科、輔助生殖和避孕器械”范疇，細分為18-07-01 輔助生殖導管、18-07-02 輔助生殖穿刺取卵/取精針、18-07-03 輔助生殖微型工具、18-07-04 體外輔助生殖用液及18-07-05 輔助生殖專用儀器五大類產品[2]，如表1所示。

表1 人類輔助生殖技術用醫療器械產品分類情況Tab.1 Classification of medical devices for human assisted reproductive technology

2.2 產品注冊技術審查審評原則

2001年，《人類輔助生殖技術管理辦法》（中華人民共和國衛生部令第14號）[3]發布并實施，標志著我國人類輔助生殖技術進入了有法可依的歷史階段。隨著輔助生殖技術的不斷進步與發展，為加強產品注冊工作的監督和指導，進一步提高注冊審查質量，國家藥品監督管理局制定并陸續發布了《人類體外輔助生殖技術用液注冊技術審查指導原則》（2018年第18號）、《輔助生殖用胚胎移植導管注冊技術審查指導原則》（2019年第78號）和《輔助生殖用穿刺取卵針注冊技術審查指導原則》（2020年第31號）[4-6]。其中明確指出，輔助生殖技術用液應包含各組成成分濃度選擇的依據、產品中藥物與其他成分相互作用及穩定性研究資料，對于可能接觸母體、卵子、合子或胚胎等的產品應考慮進行的生物相容性評價項目，生物安全性研究資料，以及滅菌工藝等。

在2019年12月13日印發的《國家藥監局關于公布新增和修訂的免于進行臨床試驗醫療器械目錄的通告》(2019年第91號)[7]中，新增了精子密度梯度分離液、精子制動液等7個類別的輔助生殖技術用醫療器械進入免臨床試驗目錄。注冊技術審查指導原則的及時制定與臨床試驗目錄的執行，為企業開展研發和申報工作提供了明確的路徑。

2.3 人類輔助生殖用醫療器械的標準化進展

2014年，原國家食品藥品監督管理總局批復由中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱中檢院）作為人類輔助生殖技術用醫療器械標準技術歸口單位，研究制訂該領域的行業標準和質控方法，開啟了我國人類輔助生殖技術用醫療器械的標準化工作，為產品的安全性和有效性評價提供標準化試驗方法，作為監管的技術支撐，是生產質量管理體系的合規性和監督處罰的依據，對該產業起到了積極的指導與促進作用。

由于人類輔助生殖用醫療器械多與配子、合子及不同細胞階段的胚胎相接觸，使其安全性特別是對子代遠期影響的潛在風險更為大眾關注，其質量控制除了關注傳統的安全性指標和生物相容性評價指標外，更應評價其配子和胚胎毒性。中檢院依托技術歸口平臺陸續研究開發了胚胎毒性評價體系、精子毒性評價體系等。

2015年，第一個專門針對人類輔助生殖技術用醫療器械的行業標準YY/T 0995-2015《人類輔助生殖技術用醫療器械 術語和定義》發布。在之后的5年里，中檢院陸續組織制訂了人類輔助生殖技術用醫療器械行業標準8項。具體標準信息見表2。

表2 我國已發布的人類輔助生殖技術用醫療器械行業標準Tab.2 My country's published industry standards for medical devices for human assisted reproductive technology

截至目前，中檢院共對274個產品開展了組成成分分析、生物學評價、胚胎毒性檢測等。在對產品進行質量控制研究的同時，也針對生產輔助生殖用醫療器械的水的質量控制展開深入研究。試驗證明生產用水的制備工藝中去除細菌內毒素和核酸成分的重要性，為人類輔助生殖用液的水質選擇提供依據[8]。

隨著一系列人類輔助生殖技術用醫療器械的標準化文件不斷制訂和完善，對輔助生殖類醫療器械的監管提供了強有力的技術支撐和必要依據，強化了風險控制與管理，促進產業的健康發展。

3 建議

我國人類輔助生殖技術用醫療器械的國內產業已初具雛形，標準化工作和監管技術也已打下了堅實的基礎，這些都將成為輔助生殖用醫療器械后續發展的重要動力和保障。伴隨著臨床需求的激增、技術的發展，人類輔助生殖用醫療器械產品種類將繼續豐富；產品研發和生產涉及的技術領域也將不斷拓寬，更多具有交叉技術的產品將應用于臨床。例如，具有添加生長因子等成分的輔助生殖用液、人工智能判斷評估功能的時差培養箱、自動化冷凍保存系統等，都有潛力納入輔助生殖用醫療器械進行管理并應用于臨床。

由于人類輔助生殖用液類產品普遍有效期較短，要充分考慮并評價產品的穩定性，以及接觸液體的包裝材料是否會對各類有效成分存在吸附、或有害物質的遷移。而器具耗材類產品則需考慮生產加工工藝中可能引入的溶劑殘留及小分子有害物質等。

在新發展理念的指導和國內大循環為主體的趨勢下，我國自主可控的人類輔助生殖用醫療器械產業蓄勢待發。