鼻咽癌的危險因素研究進展

呂昀鴻 林愛華,2

1 中山大學公共衛生學院, 510080 廣東 廣州; 2 廣州新華學院健康學院, 510520 廣東 廣州

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma, NPC)是一種發源于鼻咽黏膜柱狀上皮的惡性腫瘤。據統計，2020年全球鼻咽癌新發病例共133 354例，死亡80 008例[1]。其顯著的種族、地理分布差異及患病人群中普遍的EB病毒(epstein-barr virus, EBV)感染提示鼻咽癌發病是病毒感染、遺傳及環境因素等多因素共同作用的結果[2]。了解這些危險因素并進行干預將有助于減輕鼻咽癌高發區的疾病負擔。因此，本文將簡要概括鼻咽癌的流行病學現況，并對既往研究發現的鼻咽癌危險因素進行整理分析，為鼻咽癌早期預防工作的開展提供參考。

1 鼻咽癌流行病學現況

在全球大部分地區，鼻咽癌的年齡標準化發病率(age-standardized incidence rates，ASIR)低于1.0/10萬人年，而在東南亞及我國南部地區ASIR較高，超過7.0/10萬人年。尤其在我國廣東省中山市，ASIR高達30.0 /10萬人年[3]。僅在我國內陸，鼻咽癌的分布也存在明顯的地區差異，南方地區鼻咽癌ASIR約為北方的30倍。性別方面，男性的鼻咽癌發病率約為女性的2～3倍[4]。這可能是由男女之間的生活方式或生理差異造成的。此外，鼻咽癌發病具有明顯的種族聚集性。在我國廣東省，粵語語系人群的鼻咽癌發病率是客家及潮汕人的2倍。在其他國家，華裔的鼻咽癌發病率一般高于其他種族。例如，在馬來西亞，華裔的鼻咽癌發病率是印度裔的8倍；而在美國，華裔的鼻咽癌發病率最高，其次是菲律賓裔，白人的發病率最低[3]。

2 鼻咽癌的危險因素

2.1 遺傳因素

對于與EB病毒感染及環境因素等密切相關的鼻咽癌，個體的易感性起著重要的作用。其中，人類白細胞特異抗原(human leukocyte antigen, HLA)基因與鼻咽癌易感性的關系已被廣泛研究。這些基因負責編碼免疫相關蛋白，幫助識別并將外來抗原呈遞給免疫細胞，從而觸發宿主對感染細胞的免疫反應。具有某些特定HLA等位基因的個體對EB病毒感染細胞的免疫反應會減弱，由此可增加其對鼻咽癌的易感性[5]。迄今為止，已發現多個與HLA區域相關的鼻咽癌易感位點。在亞洲人群中，HLA-A2、B14、B46和B17等會使鼻咽癌發病風險提高2～3倍。相反，在中國人和白人中，HLA-A11會使鼻咽癌發病風險降低。B13和B22也會使中國人鼻咽癌發病風險降低[6]。除了HLA區域之外，MDS1-EVI1, CDKN2A/2B, MST1R, ITGA9, CIITA, MICA, HLA-DQ/DR和TNFRSF19等也被證實為鼻咽癌風險相關的易感性位點[7]。

此外，多種代謝免疫相關基因的多態性也與鼻咽癌發病風險存在關聯，這些基因除了前面提及的HLA，還包括參與調控亞硝胺代謝(CYP2E1、CYP2A6)，調節DNA修復(XRCC1、 Hogg1、NBS1)、調控EB病毒入侵鼻咽黏膜上皮(PIGR)，調節白細胞介素分泌(IL1A、IL1B、IL2、IL8和IL10)和參與Toll樣受體形成 (TLR3、TLR4、TLR10) 的基因等[8]。TERT/CLPTM1L區域的多態性也被報道與鼻咽癌風險相關，它們可通過影響個體對EB病毒的易感性或調節致癌因子誘導的細胞轉化過程來影響鼻咽癌的發生[9]。需要注意的是其中一些已報道的遺傳關聯尚未被復制，因此仍需大規模研究來驗證。

3p、9p、11q、13q、14q和16q染色體區域的丟失，9號染色體上的p16基因缺失以及cyclin D1的過表達[10-11]，將促進 EB病毒的潛伏感染或遺傳物質的改變，進而增加鼻咽癌的患病風險。此外，抑癌基因(RASSF1A)、周期蛋白依賴性激酶抑制劑(CDKN2A、p16/INK4A)和免疫球蛋白超家族成員 (IGSF4、TSLC1)等的啟動子甲基化也與鼻咽癌相關[12]。

2.2 EB病毒感染

EB病毒感染是鼻咽癌的常見危險因素。它可以通過唾液等途徑進入口咽，感染上皮細胞和B 細胞，呈潛伏狀態，一旦被內源性或環境應激因子激活即可建立裂解感染周期，表達各種基因產物，引發包括鼻咽癌在內的多種疾病[13]。其中，EB病毒基因編碼的潛伏膜蛋白 1(latent membrane protein 1, LMP1)可通過促進癌細增殖與侵襲、干擾細胞凋亡及促進腫瘤血管生成等來促進腫瘤組織維持和發展[14]。EB病毒表達的核抗原也是促進腫瘤形成的重要蛋白之一，它們可以破壞抗原的呈遞以逃避宿主免疫，抑制宿主的免疫應答，并下調 p53 基因以促進腫瘤細胞存活及增殖，進而促進鼻咽癌的產生。此外，EB病毒在腫瘤發生過程中還能夠驅動表觀遺傳學改變，例如，使抑癌基因甲基化而失活來促進細胞周期進展，支持腫瘤細胞的增殖[15]。雖然EB病毒感染是鼻咽癌發病的重要因素，但全球約95%的人口存在無癥狀的EB病毒感染，且鼻咽癌全球發病率較低，這提示鼻咽癌發病過程中遺傳及環境因素也發揮了一定的作用。

2.3 飲食因素

2.3.1咸魚及其他腌制食品

咸魚是我國南方常見的傳統食品。Ho等最先提出咸魚可能與鼻咽癌發病相關，并在后續研究中進一步表明食用咸魚會增加鼻咽癌的發病風險[16]。隨后在中國、新加坡以及洛杉磯等國家與地區開展的流行病學研究陸續證實，隨著咸魚食用時長或食用頻次的增加，鼻咽癌的患病風險也會增加，其中，兒童期優勢比(odds ratio, OR)范圍為1.78～20.2，成人期則為1.38～2.96[17-19]。近期在我國南部地區開展的一項病例對照研究還將咸魚的軟硬程度作為潛在影響因素納入分析中，并指出硬咸魚和軟咸魚對鼻咽癌的發病有不同的影響[20]。然而，在我國臺灣[21]、泰國[22]的研究中并未發現兩者之間的顯著關聯，可能是由于這兩個研究的樣本量低、檢驗功效偏低導致的。

食用其他腌制食品如咸菜、咸蛋、蝦醬、熏肉和臘肉等也與鼻咽癌發病風險相關[23]。這些腌制食品中含有的N-亞硝基化合物具有致癌作用。長期大量的食用腌制食品會促進這些有害物質在鼻咽部的累積，并代謝產生N-亞硝酰胺等有害產物，誘導鼻咽上皮細胞發生癌變[24]。此外，腌制食品中還含有細菌誘變劑和EB病毒活化物質[25]，這些可能會增加鼻咽癌發病風險。

2.3.2新鮮水果和蔬菜

新鮮果蔬對預防鼻咽癌具有顯著作用。研究發現，攝入足夠的水果和蔬菜能顯著降低鼻咽癌的發病風險。相反，果蔬攝入不足會增加鼻咽癌風險。一項meta分析結果顯示，攝入水果(RR=0.63, 95%CI: 0.56～0.70)和蔬菜(RR=0.60, 95%CI: 0.47～0.76)與降低鼻咽癌風險顯著相關[26]。與其他種類的果蔬相比，深綠色、黃色或紅色的蔬菜和富含維生素C的柑橘類水果能夠顯著降低鼻咽癌的發病風險[27]。果蔬的保護作用可能是由于其富含豐富的營養物質，如纖維素、維生素和抗氧化劑等，這些成分可通過抑制癌細胞增殖與分化、減少氧化應激及抑制EB病毒早期抗原表達等途徑預防鼻咽癌[28]。

2.3.3中草藥

在我國南部開展的病例對照研究表明，中草藥會降低鼻咽癌的發病風險，其優勢比范圍為0.46～0.84[29]。有研究進一步分析了特定種類的中草藥的作用，發現百合、西洋參等多種中藥與鼻咽癌發病呈負相關。它們可通過抑制鼻咽癌細胞增殖、誘導細胞凋亡、抑制血管生成等途徑發揮作用。同時，有研究提出一些草藥可以抑制EB病毒的激活[30]，但相關作用機制的證據尚不充分。然而，在菲律賓和印度開展的病例對照研究指出中草藥會增加鼻咽癌的患病風險[31-32]。同時，體外實驗發現，多種中藥的提取成分可誘導EB病毒活化[33]。而Yu等并未發現中藥與鼻咽癌發病風險相關[34]。除了混雜偏倚外，造成這種差異的原因可能是由于不同地區使用的草藥種類不同，而不同的草藥對鼻咽癌發病的影響可能存在差異。因此，還需進一步的研究來探討中藥在鼻咽癌發病過程中的作用。

2.3.4其他飲食因素

牛奶[35]、茶[36]和咖啡[21]均可以降低鼻咽癌風險，這些飲品中的活性成分(如茶多酚等)能抑制癌細胞增殖、腫瘤血管生成以及EB病毒活性。食用檳榔[37]、富含飽和脂肪及高熱量食物，如薯條、油炸肉等則會增加鼻咽癌的發病風險[38]。在體外實驗中大豆制品中的活性物質對鼻咽癌細胞表現出抑制作用，但在流行病學研究中尚未發現它與鼻咽癌風險之間存在顯著關聯[39]。

2.4生活方式與行為因素

2.4.1吸煙

在我國廣東省、美國、馬來西亞等地開展的研究中發現，吸煙者患鼻咽癌的風險是不吸煙者的2～6倍[22,40-41]。除了主動吸煙，被動吸煙的非吸煙者患鼻咽癌的風險也會增加。此外，吸煙與鼻咽癌發病風險之間存在明顯的劑量反應關系：初始吸煙年齡越小、煙齡越長、每日吸煙數量越多，患鼻咽癌的風險則會越高。香煙中的尼古丁是一種致癌因子，它可以誘導DNA損傷，并促使鼻咽黏膜上皮細胞發生癌變。此外，研究發現吸煙與EB病毒抗體以及EB病毒DNA載量之間呈正相關[42]，提示吸煙可能通過激活EB病毒而增加鼻咽癌的發病風險。然而，其具體的作用機制還有待進一步研究。

2.4.2飲酒

目前，飲酒與鼻咽癌發病關系的研究結果尚不一致。有研究提出，飲酒與鼻咽癌發病之間存在非線性相關關系:大量或過量飲酒會增加鼻咽癌發病風險，而少量飲酒則會降低鼻咽癌發病風險[43]。然而，一些研究僅發現飲酒會增加鼻咽癌發病風險，其有害作用主要源于酒精的中間代謝物乙醇，它可以干擾基因的修復和合成，進而引發癌癥。此外，有研究分析不同種類的酒與鼻咽癌發病的關系，發現葡萄酒和黃酒會降低鼻咽癌的發病風險[44]。但還有一些研究并未發現飲酒與鼻咽癌發病之間存在顯著關聯。上述結果的差異可能是由于不同研究中研究對象的特征、飲酒的定義與飲酒量的劃分等不同造成的。故仍需設計嚴謹的流行病學研究來進行分析。

2.5 職業暴露與環境污染

研究發現，接觸木屑的木工患鼻咽癌的風險有所增加，且存在線性趨勢：即隨著暴露時間和暴露量的增加，鼻咽癌的發病風險越高[45]。木屑可通過呼吸道進入并積聚在鼻咽，引起呼吸道慢性炎癥，而長期的炎性刺激可進一步誘發上皮細胞癌變。類似的，接觸棉塵的紡織工人中鼻咽癌患病風險是一般人群的2倍，除了棉塵對鼻咽的直接刺激作用，棉塵顆粒中吸附的細菌內毒素等物質也會對鼻咽細胞產生有害作用。甲醛工人中鼻咽癌發病率也明顯高于其他職業人群[46]。甲醛具有致癌性、細胞毒性和致突變性，長期接觸甲醛可引起組織細胞及DNA損傷，由此可能引發包括鼻咽癌在內的一系列疾病。此外，職業接觸其他有害化學品或刺激因素，如氯酚、煙霧、高溫等也會增加鼻咽癌患病風險。

除職業暴露外，日常接觸環境污染物如燒香、燃蚊香、日常烹飪、木材燃燒取暖等產生的煙霧均會增加鼻咽癌發病風險[47]。另外，NO2和PM2.5也與鼻咽癌發病風險呈正相關。

2.6 其他

除上述因素外，體質量指數(body mass index，BMI)偏高、有糖尿病等代謝性疾病的人患鼻咽癌的風險也會增高[48]；有慢性鼻咽喉炎癥或慢性呼吸道病史的人相比于無病史的人患鼻咽癌風險會增高；水、土壤及頭發中的鎳、鋅、鎘等金屬元素含量高，或土壤中鈣、鎂等含量低會增加鼻咽癌發病風險[49]；刷牙次數少、補牙數量多會增加鼻咽癌患病風險[50]。

3 結語

鼻咽癌的發病是一個多階段、多因素相互作用的過程，了解這些因素并加以干預將有助于疾病的預防。例如，增加新鮮果蔬攝入、減少腌制食品攝入、減少吸煙和飲酒等都是預防鼻咽癌的可行措施。對于職業接觸方面，可通過提高工人的防護意識，配備防護用品等降低暴露危害。在日常做飯、燒火取暖時，應加強通風，促進空氣流通，以減少油煙、煙塵等有害物質對身體的損害。

雖然目前已有大量的研究探討了鼻咽癌的危險因素，但這些研究大多集中在鼻咽癌高發區，且多為回顧性研究，不可避免地存在結論推廣的局限性、回憶偏倚和反向因果等問題，這也在一定程度上導致了部分研究結果的不一致。此外，對于一些病因在鼻咽癌發病中的作用機制尚不明確，例如各類草藥及其成分對鼻咽癌發病的影響，環境因素與EB病毒相互作用關系對鼻咽癌的影響等。因此，還需大規模、覆蓋多地區的前瞻性研究及分子生物學研究來進一步探索其發病過程。