顱內動脈瘤的血液動力學研究進展

張美樂，尚芮竹，張春霞，李星江，薛培源，魏秀芳

(1.牡丹江醫學院;2.牡丹江醫學院附屬紅旗醫院核磁共振科，黑龍江 牡丹江 157011)

顱內動脈瘤(intracranial aneurysm,IA)主要是由于局部血管壁異常、變薄、擴張而形成的囊狀動脈凸起,易發生于局部動脈彎曲及分叉處。嚴重者破裂后會直接導致急性蛛網膜下腔出血,發病率逐漸增長,6個月內患者死亡率約為60%[1]。有許多學者通過大量臨床研究發現了其年齡、性別、高血壓、長期吸煙、家族病史、患糖尿病、高血脂、過量過度飲酒及早期蛛網膜下腔急性出血病史、地理位置區域等多種因素都與動脈瘤生長、破裂死亡風險的大幅提高關系密切。動脈瘤初次出血可能發生死亡的概率約20%,再次出血時的致殘率與致死率可達80%。目前,血液動力學基礎研究的主要實現方式為進行動物血液實驗、體外建立理想血流模型、實驗物理測量、計算機進行數值物理模擬以及仿真等。由于動物實驗受制于建模工作時間長、操作復雜,動脈瘤最初發生時的位置很難得到控制,應用動物實驗方法研究治療動脈瘤仍然處于初級階段;體外實驗理想動脈模型方法是目前比較先進的建模方法,但還具有一定的技術局限性:動脈管道內制備的血管直徑、厚度均勻與否等多種因素都很有可能直接引起體外動脈血流數值測量缺乏準確性;體外計算機血流數值模擬仿真技術是近幾年逐漸發展應用起來的一種具有廣泛前景的臨床科研創新技術。越來越多國內外臨床學者開始采用計算流體力學的研究方法,對動脈瘤的局部血液動力學物理變化過程進行深入探究。

1 IA的炎癥及分子生物學說

頸內動脈的血管壁分成外膜、中膜和內膜，其中內膜主要是由血管內皮細胞及內彈性膜(internal elastic lamina,IEL)即彈力蛋白構成，而中膜主要為平滑肌纖維及彈性纖維,它們共同作用使頸動脈壁具有一定強的彈性,維持動脈血管的動態結構和擴張功能。IEL受損是在血管壁內部受多種因素浸潤導致動脈瘤發生這一病變過程中必不可少的重要一環[2]。高的壁面切應力(Wall Shear Stress,WSS)及高流量活動均可直接導致IEL受損，細胞內的毒性衍生物質和促炎活性物質在人體內皮細胞壁上的積累進一步導致細胞內膜功能受損甚至壁細胞的功能丟失，影響內皮膠原蛋白的正常更新和維持內皮細胞壁的保護能力，引起退化性的內皮血管壁重塑[3]。有專家學者分析認為：血管內皮細胞可在感受WSS的不同變化后進而刺激分泌核因子kB(NF-kB),與此同時NF-kB通過誘導產生單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)，啟動了一條正反饋趨化通路，即NF-kB通過誘導細胞產生的環氧化酶2，將花生四烯酸通過循環轉化為前列腺素2，并結合前列腺素受體2再次誘導激活NF-kB，調控巨噬細胞分泌轉化生長因子β(TGF-β)，影響I、II型膠原蛋白的反復轉錄，進而直接引起機體血管壁結構重塑[4]。另外，髓過氧化物酶主要由中性粒、單核及巨噬細胞分泌，誘導血管過氧化物酶1產生，促進血管炎癥修復反應。炎癥細胞在體內分泌的腫瘤壞死因子α(TNF-α)，早期反應會刺激而使平滑肌上皮細胞快速增生，并進一步導致凋亡。隨之而來的就是巨噬細胞，它會迅速遷移并到達已經凋亡的細胞部位，分泌基質金屬蛋白酶(MMP)對微血管進行嚴重破壞。在瘤壁的中膜及外膜，發現有較多的MMP-2。在機體正常的生理活動狀態下，活化的單核細胞、T或B細胞、巨噬細胞等，會為了產生TNF-α而大量分泌白細胞介素10(IL-10)，以此來限制、終止其生物學行為。

2 IA的血液動力學的發病機理及主要參數

IA是由于高WSS及其高血流速度誘發動脈的炎癥，進而導致的一種局部血管壁病理性重塑。WSS是指在人體的血液快速流動時，在血管壁表面上引起摩擦的動態切向力。Koseki[5]利用大鼠實驗模型對IA啟動的潛在形成機制問題進行闡述，結果表明血流對成纖維細胞的不斷機械拉伸和對血管內皮細胞的高WSS，調節巨噬細胞介導的IA的形成。高WSS的血流相互撞擊,激活內皮細胞中的促炎信號并導致血管內皮損傷，從而將巨噬細胞直接招募到經常暴露于高WSS的部位，這種巨噬細胞浸潤導致蛋白酶異常表達，從而破壞內彈力層和膠原基質，導致壁局灶性外凸和瘤性重構[6]。Sun[7]將未破裂的小動脈瘤分為擴大組和穩定組進行對比發現動脈壁局部高WSS是IA形成的重要原因。然而，Diagbouga[8]認為低和高WSS都可以推動IA的生長。目前到底是高WSS還是低WSS參與IA形成尚缺乏定論。但大部分學者支持高WSS影響動脈瘤形成，低WSS與動脈瘤的破裂有關的觀點。時間平均血管壁面剪切應力(time average wall shear stress，TAWSS)通常表示WSS 的時間分布平均值，體現WSS的總體水平，通過觀察TAWSS，我們可以準確了解一個心動周期內平均WSS的分布。時間平均血管壁面剪切應力梯度(time average wall shear stress gradient，TAWSSG)通常是表示血管壁TAWSS梯度向量的切向變化分量，用來表征 TAWSS的切向時間數值變化。橫向壁面剪切應力(tran sverse wall shear stress，transWSS)指的是垂直于時間平均WSS矢量的WSS分量在整個心動周期上的一個平均值。震蕩剪切指數(oscillatory shear index，OSI)是用來衡量WSS方向上變化的一個向量參數。OSI的大小可以代表血液流動振蕩水平的大小即在某一個心動周期內壁剪切應力方向的劇烈變化水平，其數值越大就可以證實WSS方向變化越劇烈，甚至出現返流。Furukawa[9]利用計算機流體力學方法研究腦動脈瘤增生性重塑后的病變結果認為：OSI可對與動脈粥樣硬化密切相關的血管增生性重塑進行早期預測。Wan[10]對頸內動脈眼動脈段中未破裂、不規則的、常規的小和大動脈瘤的局部血流動力學參數進行分析對比后發現不規則的小和大動脈瘤的OSI顯著高于常規的小動脈瘤。除此之外，OSI也被認為是動脈瘤破裂的危險因素，高OSI更易破裂[11]粒子相對滯留時間(relative residence time，RRT)是用來描述粒子在內皮細胞上停留的時間，也是血流紊亂的標志，一般可用于判斷動脈粥樣硬化的發病部位。Riccardello[12]第一個對RRT與動脈瘤發作之間的相關性進行研究，認為RRT與IA發作呈負相關。動脈瘤發生指數(Aneurysm Formation Indicator，AFI)是指任意時刻的WSS在瞬時與平均向量方向上的夾角所衡量出來的具體值。Mantha[13]等人開發了這個新的血流動力學參數指標，并顯示AFI與三個側壁IA的啟動呈正相關。血流速度(Velocity)在動脈瘤形成甚至破裂中都起著至關重要作用，Shakur[14]認為新生或正在生長的動脈瘤的流速和WSS明顯較高。Detmer[15]證實了與未破裂的相比，破裂的IA也具有更高的流速。

3 載瘤動脈對IA的血液動力學影響

載瘤動脈的彎曲程度對IA形成有重要的影響，彎曲程度通常用曲率這一概念來描述，曲率越大，表示血管管道彎曲程度越大。曲率k與曲率半徑的乘積為1，即曲率半徑與血管彎曲程度呈反比。Lauric[16]對頸內動脈虹吸段的曲率測定發現高彎曲段曲率引起近端高WSS和壁面剪切應力梯度(wall shear stress gradient，WSSG)的動態波動,導致動脈血管壁破壞性的結構重塑和動脈瘤的啟動,WSS和壓力二者都作用于動脈血管壁,壓力是在垂直方向作用的力,而WSS是在平行方向作用的力,是血流對管壁的反向摩擦力。在平直的低壓血管,WSS流動方向穩定并與血流方向相反,剪切應力與血流的這種相互作用維持了動脈血管內部的穩定。相反,在動脈彎曲處,WSS與血液流動二者的方向都一直發生變化,機體的各種細胞都來不及做出有效反應，在此種情況下可能導致病變產生[17]。血液在血管中線處運動流速最快，同時具有最大的能量，在彎曲的血管壁上垂直地進行沖擊，血液對動脈管壁進行高速的沖擊后，其流動速度急劇地下降，最大的能量也切換成壓力并作用于彎曲的動脈壁上,動脈血管壁在兩種壓力的共同刺激作用下極易破裂或導致動脈瘤的形成。另一方面，載瘤動脈局部的狹窄可能會直接引起血液動力學變化而導致動脈瘤形成?？拷鲱i的載瘤動脈局部狹窄對動脈瘤WSS的影響非常明顯。對于同時發生載瘤動脈狹窄與動脈瘤的病人，采用動脈瘤夾閉手術治療時，要暫時中斷載瘤動脈的血流，而這一操作可能增加腦缺血卒中發生的風險[18],因此,了解載瘤動脈對動脈瘤的病理影響至關重要。Zhang[19-20]等探究載瘤動脈的部分血液動力學參數與動脈瘤發生的影響，發現WSS是其獨立變量，在7.8～12.3 dyne/cm2之間能夠可靠的評價IA的形成且隨著WSS的增加，生成前交通動脈瘤的概率增加。同時其又對45例破裂和未破裂IA進行分析得出當載瘤動脈WSS幅值高于12.3 dyne/cm2時，WSS能是表征前交通動脈瘤破裂狀態的可靠血液動力學參數之一。

4 小結

IA產生的原因十分復雜，國內外的學者對動脈瘤形成的病因進行了大量研究，普遍認為形態學、血流動力學及后天因素(動脈硬化、感染、創傷、炎癥反應)都可促進動脈瘤的形成、發展。高還是低WSS會導致動脈瘤的形成仍需要我們運用大樣本量進行證實，同時載瘤動脈的彎曲程度及血流動力學變化，更是值得進行深入探究的方向。