上皮性卵巢癌化療增敏方法及機制的研究進展

王 永，聞先萍，楊軍文

(皖南醫學院弋磯山醫院婦產科，安徽 蕪湖 241000)

卵巢癌(Ovarian cancer，OC)是女性最致命的生殖系統惡性腫瘤，有數據統計表明2018年全美國共計有22240例新發病例和14070例死亡病例，其發病與死亡均位于女性惡性腫瘤前列[1]。上皮性卵巢癌(Epithelial Ovarian Cancer,EOC)作為最常見卵巢癌病理類型，約占總體的90%以上。外科腫瘤細胞減滅合并術后化療是目前EOC的主要治療方法，根據NCCN指南給出的化療方案首選使用紫杉烷類聯合鉑類。多數患者在經過初次治療后癥狀得到有效的緩解，但大部分在治療后的5年內會出現復發、轉移以及死亡，使得治療失敗，高治療失敗率歸咎其原因，多與化療耐藥產生有關，化療不敏感，達不到理想的治療效果，因此對于提高EOC對化療藥物敏感性的研究意義非凡。本文將就最新的關于如何實現EOC化療增敏的方法研究進行歸納綜述。

1 靶向靶點增敏

液泡ATP酶(V-ATPase)為存在于細胞或囊泡膜上的質子泵，能夠調節細胞內外的pH值。Shine.L等人[2]研究指出，在癌細胞中，胞膜相關的V-ATPase會擠出質子并酸化細胞外基質，通過抑制和破壞腫瘤的pH梯度，加快化療藥物在腫瘤細胞中的代謝，縮短作用的時間。Arpita Kulshrestha等[3]人發現在耐藥的卵巢癌細胞中V-ATPase′a 2′亞型(V0a2)的表達明顯升高，通過進一步研究發現，VOa2可以酸化耐藥OC的胞漿，從而減少耐藥OC細胞對鉑類介導的DNA損傷，使得化療的敏感性降低，從而產生化療耐藥。有學者發現給予腫瘤細胞質子泵或者 V-ATPase抑制劑可以提升化療的細胞毒作用，增加治療的敏感性，深入研究得出V0a2的抑制會阻斷自噬通量并抑制促進順鉑介導的細胞死亡的ERK/MEK途徑[4]。因此，我們認為抑制V0a2可以提高內源性和外源性凋亡促使癌癥細胞的死亡，降低耐藥OC細胞的保護性自噬水平，進而提高化療的敏感性。熱休克蛋白60(HSP60)是一種線粒體伴侶蛋白，作為EOC細胞上的另一靶點，已被指出與OC患者總體生存率密切相關。Amy K.Harper等[5]研究發現，使用單克隆抗體靶向EOC中的HSP60聯合化療時對細胞殺傷具有顯著的協同作用，HSP60可作為誘導EOC細胞細胞毒性的潛在靶點。HSP60的表達能夠抑制抑癌基因p53和caspase依賴的凋亡，通過靶向HSP60減少其表達，使得凋亡增加，化療效果隨之增強[6]。還有報道指出，miR-130b在耐藥的OC細胞中的表達是呈下調或者沉默的，這提示了其與腫瘤化療耐藥的產生正相關[7]。有學者發現研究[8]，miR-130b可以誘導轉錄激活物TAp63(一種已知的腫瘤抑制因子)自我激活，同時可以增強野生型p53和規避突變型p53；miR-130b/TAp63軸還可介導BCL2基因，以此影響著腫瘤細胞的凋亡、遷移及侵襲，使得化療效果增強。再者還有一些近年來研究較為廣泛的經典靶向，例如血管內皮生長因子-VEGF受體和血管生成素的表達高低被發現與OC的預后呈正相關，與OC細胞的生理發展過程密切聯系，此外，聚腺苷酸二磷核糖聚合酶(PARP)、程序性細胞死亡1(PD-1)及其配體PDL-1，這些靶點能夠影響癌癥細胞的DNA的損傷修復及躲避免疫系統的能力，促凋亡，故而聯合化療藥物使用可以增加化療的敏感性[9]。這些化療增敏的靶點與化學抑制劑不同，靶向相應靶點將特異性增加OC細胞的凋亡，這也能夠使得藥物對正常細胞的毒性降低，減少了治療的副作用。

2 載體介導增敏

常規的靜脈化療給藥，化療藥物會爆發性的釋放，不僅會加重正常器官的損傷，還影響化療的效果。因此運用一定的載體使化療藥物緩慢可控的釋放不僅減少了化療的副作用還能提高化療的效果。我們發現納米顆粒技術可擔此重任，作為藥物的載體，靶向的運輸治療藥物，并使得藥物在目標中可控的釋放，能夠有效的減少治療的副作用。Muhammad Muzamil Khan等[10]運用脂質-聚合物雜化納米顆粒作為姜黃素與順鉑化療作用的載體進行研究，發現該顆粒可以將化療藥物送達至特定的癌細胞，再以一種受控的方式釋放，并展示出了更強的細胞毒性作用，以及更小的副作用。還有相關報道指出[11]，OC細胞的代謝對半胱氨酸和谷胱甘肽(GSH)有很大的依賴，而這些硫醇可以在卡鉑暴露的情況下保護OC細胞免受傷害，因此硫醇類產生的增加影響了化療的效果。L-丁硫氨酸亞砜亞胺(L-buthionine sulfoximine，L-BSO)，作為γ-谷氨酰半胱氨酸連接酶抑制劑，可以有效的抑制GSH的合成，同時還能夠減少細胞中GSH參與生理活動，降低其利用度，使腫瘤細胞對卡鉑的耐藥性降低[12]。Adriana Cruz等[13]發現葉酸聚脲樹狀大分子(PUREG4-FA2)納米顆粒是L-BSO合適的運輸載體，運用此載體可以將L-BOS靶向運送至OC細胞，降低了對正常細胞的損傷，使治療更具有針對性，該研究還觀察到L-BOS通過該種治療，使腫瘤的大小、GSH的水平及腹膜擴散的程度顯著降低，實現了增強化療效果的目的。

3 藥物增敏

有實驗表明，二甲雙胍的使用可以使得OC細胞的生長被抑制，一些研究還證實了二甲雙胍和紫杉醇聯合化療可以明顯提高化療的敏感性[14]。De-Hua Wei等[15]研究發現化療時聯合使用二甲雙胍，可使低濃度的化療藥物發揮出更高水平的化療效果。通過進一步的研究發現，二甲雙胍是通過作用于基因P53及線粒體基因組D-loop區，影響了腫瘤細胞的凋亡及生長，進而產生化療增敏的效果。Guoqiang Jiang等[16]發現隱丹參酮也有化療增敏的效果，其對OC細胞具有明顯抗腫瘤作用，使OC細胞對鉑類化療敏感。隱丹參酮作用的機制是它參與了調節凋亡相關蛋白，使得Bax/Bcl2比值增高，通過線粒體相關和caspase依賴的凋亡途徑，調節OC細胞的凋亡；再者在常規鉑類化療的同時聯合使用隱丹參酮，發現可以明顯誘導OC細胞的DNA損傷及凋亡升高；此外，隱丹參酮可以降低OC細胞中的MMP-2和MMP-9的蛋白水平，抑制OC細胞的侵襲及遷移，使之達到化療增敏的效果。另有一藥物—姜黃素，它可以在細胞的G2/M期時抑制細胞增殖周期，使細胞對輻射更敏感，同時還可通過抑制DNA拓撲異構酶II誘導OC細胞的凋亡，并已證實其與化療藥物聯合使用，可增加耐藥癌細胞對化療的敏感性[17]。

4 其他

近年來臨床上一些新的化療給藥方式同樣也表現出減低卵巢癌化療耐藥的發生，增加化療的效果。楊楊等[18]學者發現，中晚期的OC患者術后聯合腹腔熱灌注化療，可以明顯降低OC的復發率和延遲了治療后的復發時間，其機制是熱灌注能夠使OC細胞膜通透性增加，化療藥物更易進入腫瘤細胞內，腫瘤細胞中的化療藥物濃度提高，化療效果也相應的得到了提升，使得化療耐藥的產生大大減少；再者腹腔熱灌注通過與OC細胞直接的接觸，可以直接有效地殺滅腹腔中游離OC細胞，減低了腹腔轉移的可能性。另有學者研究指出，OC化療耐藥的產生可能與腫瘤細胞的自噬作用降低有關，秦佳樂等[19]研究發現，激活紫杉醇耐藥的OC細胞的自噬活性,可導致OC細胞的死亡增加,提升了對紫杉醇化療的敏感性。也有臨床工作者使用攜帶 hTERT 啟動子的重組腺病毒載體感染化療耐藥的OC細胞[20]，發現順鉑對耐藥的OC細胞殺傷力明顯增加，其原因是重組腺病毒的介導產物可以影響ERCC1基因的表達，使腫瘤細胞生長受限；同時還可增強化療藥物對腫瘤細胞DNA的損傷，誘導并促進凋亡發生，增加了順鉑對腫瘤細胞的殺傷效果。與此同時還有很多其他與卵巢癌化療增敏相關的方式及藥物仍在不斷探索中，等待著我們繼續去發現。

5 總結

化療藥物在臨床上的使用對于卵巢癌的治療、減少治療后的復發轉移以及增加患者的生存周期有著非同一般的意義，但是化療耐藥的產生，嚴重制約了化療應有的效果，這無疑是給患者的生命線上形成了一道天塹。盡管國內外眾多學者對于如何增加化療效果進行了孜孜不倦的研究，同時也提出或給出了相應對的方法，使得化療的效果一定程度上得到了提升，降低或延緩了化療耐藥的發生，但最終耐藥的產生并且復發的結局不可避免，因此，對于增加化療敏感性的研究仍然任重而道遠，仍需要我們不斷積極的去探索去發現。