SOX11基因在腫瘤中的研究進展

朱含梅,劉雅玲,汪向明

(1.皖南醫學院；2.皖南醫學院第一附屬醫院弋磯山醫院病理科，安徽 蕪湖 241001)

SOX11是SOXC轉錄因子家族中的一員，是器官發育過程中細胞生存和分化的主要調節因子，尤其對神經元的存活和細胞突起的生長有重要作用[1]，因此，SOX11突變或缺失會導致發育異常和嚴重的先天性疾病，如小眼癥[2]。近年來，對SOX11的研究已不僅僅局限于其調節生長發育的功能，越來越多的研究顯示SOX11還參與了腫瘤的發生、發展。本文將著重敘述SOX11結構功能及其與腫瘤的關系的研究進展。

1 SOX11基因結構與功能

SOX11是位于染色體 2p25.3的外顯子基因，含有8719個堿基和441個氨基酸殘基，3'端非翻譯區(3'UTR)通常是miRNAs的結合位點，5'端CpG島與啟動子甲基化有關[3-4]。SOX11蛋白主要包含兩個功能區：位于N端的HMG DNA結合區以及位于C端的反式激活區(TAD)。HMG結構域能特異性識別DNA序列，與DNA小溝結合，使靶DNA發生彎曲，從而實現轉錄并調節特定的生物學過程[5]；TAD在蛋白質二級結構上的連續螺旋是調節其活性的結構基礎[6]。

2 SOX11在腫瘤中的表達及作用

SOX11在不同腫瘤組織中的表達有所不同，對腫瘤的作用也因組織和器官的不同而異，它既可以起致癌作用，又可以起抑癌作用。研究表明，SOX11在78%～93%的套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma, MCL)中高表達，作為癌基因促進B細胞受體(B cell receptor, BCR)信號傳導或通過上調PAX5、阻斷漿細胞分化以及改變腫瘤與微環境的相互作用等促進腫瘤生長[7]。Fang等[8]在4個卵巢癌細胞系(SKOV3,OVCAR3,A2780,ES2)和卵巢癌組織體外實驗研究中發現，SOX11可以抑制卵巢癌細胞的增殖，并與高級別上皮性卵巢癌患者生存期延長有關[9]。

2.1 致癌作用(1)抑制細胞凋亡、促進細胞增殖:SOX11主要通過抑制細胞凋亡和促進細胞增殖來促進腫瘤的發生。caspase-9-3-7-PARP已被證明是促進細胞凋亡的關鍵信號通路，SOX11沉默可以抑制caspase-9-3-7-PARP信號通路，從而抑制P21信號，促進細胞周期從G1期向S期轉化，導致S期在細胞周期中所占比例增加，抑制了MCL細胞凋亡[5]；另一方面，SOX11可激活TANK(TRAF家族成員關聯NF-kB激活因子)，進一步激活NF-kB通路，導致促進神經元細胞生存的基因轉錄增強[10]。(2)抑制腫瘤細胞的分化：細胞分化受阻是腫瘤發生、發展的重要環節。B淋巴細胞誘導成熟蛋白1(B lymphocyte-induced maturation protein 1, BLIMP1)是促進漿細胞分化的重要轉錄因子，PAX5可通過抑制BLIMP1來抑制漿細胞發育，促進正常淋巴細胞向腫瘤細胞轉化。SOX11沉默可下調PAX5，誘導BLIMP1表達，并促進MCL中成熟B細胞向初始漿細胞分化，從而參與了MCL的發生[7]。(3)增加腫瘤侵襲性、遷移性：血管生成是腫瘤浸潤和轉移的必要條件。Petrakis等研究了56例MCL患者的微血管生成及分布情況，其中SOX11陽性者38例，SOX11陰性者18例，用計算機圖像分析系統在CD34染色的玻片上測量腫瘤內微血管相對面積和微血管密度(瘤內微血管數/mL)，發現SOX11陽性MCL的微血管更密、面積更大，說明SOX11可能促進血管生成因子生成，從而促進了MCL的發展[11]。

上皮-間質轉化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)與細胞的侵襲和遷移能力有關，Xiao等用EMT樣表型他莫昔芬耐藥性乳腺癌細胞系模型MCF-7-Tam-R研究了SOX11與EMT之間的關系，結果證明，抑制SOX11的表達會下調MCF-7-Tam-R細胞中slug的表達并逆轉EMT，MCF-7-Tam-R細胞的和遷移能力隨著SOX11表達的改變也發生了類似的變化[12]。此外，SOX11可直接與編碼CXCR4和FAK的基因調控區結合，激活FAK/PI3K/AKT通路，促進MCL的歸巢和侵襲，進而參與了MCL浸潤性生長的過程[7]。

2.2 抑癌作用(1)抑制細胞增殖、促進細胞凋亡：Wnt/β-catenin信號通路在調節細胞增殖、凋亡和分化中具有重要作用，類Nemo激酶(nemo-like kinase, NLK)是該信號傳導途徑中重要的負調控分子。在肝癌中，SOX11可以增強NLK的表達和TCF4的磷酸化，使得TCF-4/β-catenin復合物的DNA結合活性減弱，阻礙了Wnt/β-catenin信號通路的激活，抑制肝癌細胞HuH-7增殖、誘導肝癌細胞HuH-7凋亡和G2/M細胞周期阻滯從而達到抑癌作用[13]。(2)抑制腫瘤侵襲性、轉移性：Yao等[14]用前列腺癌細胞株DU145和PC3建立了一個SOX11過表達模型，研究兩細胞系在體外的侵襲和遷移能力，結果發現，SOX11的過表達明顯抑制了前列腺癌細胞的增殖、侵襲和遷移能力；此外，Pugongchai等[15]還證明了前列腺癌患者SOX11啟動子區甲基化致其表達下調，且與PSA水平升高、Gleason評分升高及周圍神經侵犯有關。

3 SOX11表達的調控機制

3.1 DNA甲基化長期研究發現抑癌基因高甲基化和致癌基因低甲基化是腫瘤細胞的重要特征[4]。Li[4]等用免疫組織化學和蛋白印跡法(western blot)方法檢測到SOX11在正常宮頸和低級別鱗狀上皮內病變中高表達，但在高級別鱗狀上皮內病變和宮頸癌中低表達或幾乎不表達；通過亞硫酸氫鹽測序和甲基化特異性聚合酶鏈反應在宮頸癌中檢測到SOX11啟動子區的高甲基化，且每個CpG位點均顯著高于正常宮頸組織的甲基化程度，與陽性對照Tera-1人畸胎瘤細胞株相比，SOX11在宮頸癌細胞株中的表達下調。在HER-2陽性和基底細胞樣乳腺癌中，SOX11的表達因低甲基化而升高[16]。而SHEPHERD[17]等對腫瘤基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas, TCGA)中收集的正常乳腺組織及乳腺腫瘤進行數據分析發現，正常乳腺組織中SOX11的表達水平較低，但其CpG島并非呈現高甲基化狀態，而在基底細胞樣乳腺癌中，雖然同一位點甲基化程度沒有顯著改變，但SOX11表達明顯升高，這說明在基底細胞樣乳腺癌中還有其他因素與SOX11甲基化可能有拮抗作用。

3.2 組蛋白修飾組蛋白乙?；梢杂绊懭旧w結構、改變基因轉錄水平，進而影響細胞周期、細胞分化和凋亡，最終導致腫瘤形成。高度乙酰化狀態導致轉錄激活，而脫乙?；癄顟B則導致轉錄沉默[4]。組蛋白修飾主要有激活標志(H3K4me3、H3Ac)和抑制標志(H3K9m2、H3K27m3)[18]。Vegliante 等[19]證明在SOX11高表達的MCL中，SOX11啟動子區有豐富的激活標志H3K4me3和H3Ac，而人類正常細胞、SOX11低表達的惰性MCL及其他的淋巴瘤中，SOX11啟動子區則是以抑制標志為主。

3.3 miRNA干擾miRNAs是一種長度為20～25個核苷酸的非編碼單鏈RNA分子，能調節多種生理過程、細胞功能和信號傳導途徑，與人類腫瘤的發展有關。miRNAs與靶mRNAs的3'UTRs的序列特異性結合，抑制蛋白質翻譯引發mRNA的降解或翻譯抑制[3]。Chang等[3]使用TargetScan、miRNA數據庫和雙熒光素酶報告基因測定法證實了miR-145和SOX11之間的關系，并用RT-PCR、免疫組織化學和western blot檢測到子宮內膜癌標本中SOX11 mRNA高表達，而miR-145的表達低于鄰近組織，說明miR-145可靶向抑制SOX11 3'UTR的位點3(3615)，顯著降低了SOX11表達。

3.4 信號轉導機制SOX11差異性表達也可能與多種信號通路的活性有關。如PI3K/AKT信號通路，以磷酸化的形式激活后能夠調節下游多種凋亡、侵襲基因的表達，p-PI3K高表達的MCL淋巴結中 SOX11的mRNA表達量均顯著高于p-PI3K低表達的MCL淋巴結，這就說明套細胞淋巴瘤病灶內PI3K/AKT 信號通路的激活能夠引起下游SOX11基因表達的改變[20]。

4 結語與展望

SOX11對多種生理及病理過程都有顯著的影響，是近年來的研究熱點。隨著胚胎發育的進行，SOX11表達逐漸降低，若在細胞中出現異常表達，則可影響細胞的增殖、分化、凋亡、侵襲和遷移，導致腫瘤的發生、發展。值得注意的是，SOX11在腫瘤中扮演著雙重角色，即致癌或抑癌，無論哪種作用，都是基于SOX11與上游或下游靶點相互作用引起的，故未來的研究方向應集中在尋找這些靶點，阻斷或增強SOX11與靶點之間的關聯性，從而阻止腫瘤繼續惡化，為新的靶向治療尋找突破點。目前，SOX11在MCL的輔助診斷上應用較多，鮮見于其他腫瘤診斷的應用，所以還需進一步研究是否能在未來廣泛應用于臨床工作當中。