降鈣素原在重癥醫學中的應用進展

袁 成,劉 成,鄧晰明

(蚌埠醫學院第一附屬醫院重癥醫學科，安徽 蚌埠 233000)

降鈣素原(procalcitonin,PCT)是降鈣素的前體物質，正常人血液中含量極微，但是在細菌感染時，可以大量釋放入血，因此可以作為感染的指標。經過20余年的研究和實踐，PCT已經成為感染性疾病診斷、病情評估、檢驗治療效果和預后評估的有效工具。同時，在非感染性疾病方面也有較多應用?，F對PCT在重癥醫學中的臨床應用進展作一綜述。

1 PCT的產生與釋放

PCT是降鈣素的前體物質，由甲狀腺髓質細胞產生，不具有激素的活性。正常情況下，PCT在細胞內經過一系列的酶促反應，產生降鈣素；在正常人體內，PCT極少釋放入血液，因此血液中PCT的濃度極低，小于0.1 ng/mL。但是，在病理狀態下，尤其是細菌感染時，可以有大量的PCT釋放入血液。1993年，首次有學者報道，在細菌感染的患者中，血清PCT水平可以明顯升高[1]。目前認為細菌的內毒素和促炎細胞因子是PCT產生和釋放的強大刺激物。細菌感染后通過兩條途徑誘導PCT的產生和釋放，即直接和間接通路：直接通路是指細菌的組織結構(DNA、菌毛、脂多糖等)直接誘導細胞內信號傳導釋放PCT；在間接通路中，由病原體刺激機體產生的中介物(如促炎細胞因子等)作用于靶細胞而產生和釋放PCT。此時，能夠產生PCT的細胞已不局限于甲狀腺細胞，而是擴展到了垂體、肺、腸、肝臟或下丘腦的神經內分泌細胞。正是由于PCT在產生和釋放過程中具有以上特點，近20年來，PCT已廣泛應用于感染性疾病的臨床診治。

2 PCT在感染性疾病中的應用價值

2.1 細菌性與病毒性感染的鑒別診斷一般而言，細菌感染引起全身性炎性反應時，PCT濃度會明顯增高，而對于大多數病毒感染患者而言，PCT水平一般并不升高，當患者感染較重，全身炎癥反應嚴重時，也可有所升高，但很少超過2 ng/mL。因此，PCT水平的高低對于鑒別細菌性與病毒性感染有較好的臨床價值。有研究顯示，單純病毒性肺炎患兒血漿PCT、CRP水平均明顯低于細菌性肺炎患兒，而兩組IL-6的濃度沒有明顯差異，以PCT≥2.0 ng/mL,CRP≥150 mg/L為閾值，區分病毒性或細菌性肺炎，特異性超過80%，而PCT的敏感性更高(50% vs 31%)[2]。對于中樞神經系統感染的研究顯示，化膿性腦膜炎患者腦脊液和血清PCT均明顯高于病毒性腦炎患者，Alons等[3]發現，社區獲得性腦膜炎患者腦脊液PCT均值為0.81 ng/mL，神經外科術后腦膜炎患者腦脊液PCT均值0.28 ng/mL，而病毒感染腦膜炎患者腦脊液PCT平均值僅為0.1 ng/mL，非感染者為0.08 ng/mL，說明腦脊液PCT的增高是診斷細菌性腦膜炎有價值的指標之一。

2.2 對膿毒癥的應用價值目前認為，PCT對于膿毒癥的診斷價值優于C-反應蛋白，并且可以對危重的膿毒癥病人作出早期診斷。在對慢性腎臟病的研究中，發現PCT對于局部感染的診斷價值并不優于CRP，而對于合并膿毒癥的患者而言，PCT的價值明顯優于CRP[4]。另有研究表明，PCT對于區分膿毒癥的病原菌有意義。此研究包含136例明確診斷為細菌性膿毒癥患者，病原菌為G-菌組的患者，PCT均值為7.31 ng/mL，而G+菌組均值為0.46 ng/mL；以PCT≤1.3 ng/mL為閾值，預測G+菌敏感性70.83%，特異性84.21%，結論為：PCT可以作為區別G+菌與G-菌感染的有效工具[5]。對于膿毒癥患者而言，PCT水平的升高往往與患者的疾病嚴重程度呈現正相關，因此，動態監測PCT的變化趨勢可以判斷膿毒癥病情的進展。YONGFENG JIA等[6]的研究顯示，在新生兒膿毒癥患者中，血PCT濃度明顯高于非膿毒癥患兒，而且新生兒危重病例評分(NCIS)越低，PCT升高就越明顯，顯示PCT的升高對于膿毒癥的診斷及病情嚴重程度的判斷有一定的意義。王珍等[7]研究發現，膿毒癥腦病組與非膿毒癥腦病組相比，血清PCT、N前端腦鈉肽和APACHEⅡ評分均明顯升高，認為PCT的增高是發生膿毒癥腦病的獨立危險因素，并且其可作為并發膿毒癥腦病的預測與評估指標。PCT水平與感染嚴重程度、病情嚴重程度均呈現明顯正相關，因此血PCT對判斷病情具有一定的價值，連續監測PCT的動態變化，對判斷膿毒癥患者的預后有一定價值。如果PCT水平持續升高往往提示治療效果差或感染病情的加重，PCT下降則預示感染減輕和抗感染有效。同時，血膽堿酯酶、白蛋白也有相同的價值。Nicolas Peschanski等[8]發現發病30 d內死亡的膿毒癥患者，在住院期間的血PCT水平明顯高于未死亡患者，以32.5[95%CI(21.8，43.3)]μg/L為閾值，對患者死亡進行預測，其敏感性51%，特異性96%，陰性預測值73%，陽性預測值89%。國內研究也顯示，在老年膿毒癥患者中，高PCT、高APACHEⅡ評分和機械通氣是死亡的獨立危險因素，PCT>5 μg/L和APACHE H>25分是評估患者28 d內死亡的截斷值[11]。Vincenzo Zaccone等[12]觀察了1063名重癥患者(包括感染患者和非感染患者)，發現患者入院時的血PCT水平與患者的預后相關，預后不良的患者(包括死亡和轉入ICU)入院時血PCT水平明顯高于預后良好者(2.39 vs 0.23，P<0.001)。PCT可用于預測耐碳氫霉烯G-桿菌血流感染患者的臨床穩定性。如果以下三種情況：(1)PCT第2天下降超過30%，第4天時<0.5 ng/mL；(2)PCT第4天下降超過40%，且第4天時<0.5 ng/mL；(3)PCT第2天下降超過30%，第4天下降超過40%，說明患者感染已被控制，預測敏感性66.7%，特異性83.3%[13]。

2.3 對抗生素應用的指導價值根據PCT水平的下降趨勢，決定抗生素使用的療程，可能會縮短患者廣譜抗生素的暴露時間。在急診感染患者中，PCT指導治療組(以PCT>0.25 ng/mL時，排除其他導致PCT增高的原因，開始抗生素治療；而當PCT<0.5 ng/mL或下降幅度大于PCT峰值的90%時，則停用抗生素)與經驗性使用抗生素組比較，第一天抗生素使用率、抗生素總使用時間，以及患者平均住院時間均明顯縮短，并且不增加患者的病死率[14]。日本學者的研究也表明，對于社區獲得性肺炎和健康護理院相關性肺炎患者，以血PCT<0.2 ng/mL為停用抗生素的指征，可以明顯縮短抗生素使用時程(8 d vs 11 d，P<0.001)，而30 d內肺炎復發率并無增加[15]。相反，也有研究顯示，對于急性缺血性卒中患者，PCT有助于早期發現肺部感染和膿毒癥，然而，以PCT指導的抗生素治療方案與對照組比較，抗生素應用的時間延長，而且并不能改善患者3個月后的神經功能預后[16]。

3 PCT在非感染性疾病中的應用

近年來的研究表明，除了感染性疾病，PCT對一些非感染性疾病也具有病情評估、預后判斷等作用。多因素Logistic回歸分析顯示，血PCT、乳酸是ICU譫妄發生的高危因素，ROC曲線分析結果顯示，血CRP、PCT和Lac對ICU妄均有一定預測價值，以PCT的ROC曲線下面積(AUC)為最高，當PCT≥0.55 μg/L時，敏感度為72.7%，特異度為86.2%，陽性預測值為84.48%，陰性預測值為75.68%[17]，血PCT水平對ICU內患者發生譫妄具有一定的預測價值。魚海等[18]研究了血清PCT與青年腦梗死患者梗死體積之間的關系，發現腦梗死組血清PCT明顯高于對照組，且重癥患者明顯高于輕癥患者，大梗死組明顯高于中、小梗死組，因此得出結論：對于青年腦梗死患者，PCT水平與NIHSS評分及腦梗死體積呈正相關，其原因可能與腦梗死后腦動脈炎癥反應有關，PCT可以用于判斷患者的病情嚴重程度。

PCT對心臟術后ARDS的發生具有預測價值。在接受體外循環的心臟外科術后患者中，血PCT升高組發生ARDS的比率明顯高于PCT不升高組(21.9% vs 5.6%，P<0.001)；PCT對心臟術后發生ARDS的陽性預測值為0.242，而陰性預測值為0.952，因此，對于接受體外循環的心臟外科術后患者，PCT升高是發生ARDS的一個預警信號[19]。在ARDS患者中，PCT聯合白細胞介素-6(IL-6)的水平與ARDS患者的嚴重程度呈現正相關，可以用于判斷MODS合并ARDS患者的臨床預后。馬軍宇等[20]研究了血清PCT與非膿毒癥患者病情嚴重程度之間的關系，病例包括了創傷、卒中和非感染性炎癥性疾病，發現非膿毒癥重癥患者血清PCT水平與APACHEⅡ、SOFA評分呈顯著正相關；并且隨著PCT水平升高，患者的28 d病死率逐漸升高，當以4.2 μg/L為截點值時，預測患者28 d病死率的敏感度為87.5%，特異度為77.6%。由此可見，PCT對非感染性重癥患者的病情嚴重程度和預后也有一定的預測價值。

大約64%的肝硬化患者，血PCT水平明顯升高，而且Child-Turcotte-Pugh分級C級的患者明顯高于A和B級患者，PCT升高的程度與患者的不良預后有關。對危重病人而言，血清PCT的升高對患者發生急性腎損傷(AKI)具有一定的預測價值，在因非感染性疾病入住ICU的患者中，血清PCT>10 ng/mL是發生AKI的有意義的預測因子，臨床上應注意腎功能的保護[22]。

4 PCT臨床應用的局限性及研究展望

正如以上所述，當機體遭受嚴重的應激狀態(如嚴重創傷、卒中、休克等)、或肝腎功能損害時，即使沒有合并細菌感染，也會出現血中PCT水平升高。這也就使得PCT作為感染或膿毒癥的生物標記物存在一定的局限性，影響了診斷的特異性。今后還需要更大規模的研究，來確定感染性疾病與非感染性疾病患者PCT水平的差別，找出兩者鑒別診斷的具體閾值；另外，PCT與其他指標的聯合應用，也可能是提高診斷特異性的方法之一，目前已有一些研究把PCT和其他感染炎癥指標(如CRP、肝素結合蛋白等)聯合應用，研究表明可以提高診斷的準確性[23]。另外，對于應用PCT指導抗生素的使用，其有效性尚存爭議，也都需要進一步的臨床研究證實。