新型抗難治性抑郁癥藥艾司氯胺酮研究進展

李 嘉，韓 芳

(皖北衛(wèi)生職業(yè)學院藥學系，安徽 宿州 234000)

抑郁癥是一種伴有自殺傾向的精神類疾病，病因及機制均不十分明確。有報道表明，截至2015年，全球的重度抑郁患者約15%有自殺傾向，其中約3.4%最終死于自殺，每年自殺人數(shù)可達78.8萬人。抑郁癥近年來在我國發(fā)病率呈逐年遞增趨勢，在2013年～2015年間我國抑郁癥終生患病率可達6.8%，1年患病率約為3.6%[1]。國外一項研究表明，抑郁癥患者中約15%～30%屬于難治性抑郁癥(TRD)[2]，TRD即經(jīng)過兩種或兩種以上的且作用機制不同藥物治療12周以上無效或療效甚微的抑郁癥，其特點是病情進展迅速、患者生活自理能力下降明顯以及自殺風險率高，這對個人及家庭都帶來了極其嚴重的負擔。傳統(tǒng)的抗抑郁藥物主要有三環(huán)類抗抑郁藥、5-羥色胺再攝取抑制藥、去甲腎上腺素(NA)再攝取抑制劑、5-羥色胺受體拮抗藥等，但這些藥物多具有起效慢、療效低、不良反應多、殘留癥狀突出以及易復發(fā)等缺點，而新型抗抑郁藥艾司氯胺酮作為N-甲基-D-天冬氨酸受體阻斷藥，在大量的Ⅲ期臨床研究中表現(xiàn)出針對難治性抑郁的有顯著療效，且其與傳統(tǒng)抗抑郁藥作用機制不同，目前已成為難治性抑郁癥藥物研究的熱點。本文通過查詢知網(wǎng)等大型網(wǎng)絡數(shù)據(jù)平臺，對2019年～2020年的有關艾司氯胺酮治療難治性抑郁癥的文獻進行復習研究，并展開綜述。

1 艾司氯胺酮化學結構

艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋拆分體～右旋氯胺酮，英文名稱為esketamine，化學名稱為(S)-2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)環(huán)己酮，分子式為C13H16ClNO，分子量為238，解離常數(shù)為7.5。化學結構見圖1。

2 艾司氯胺酮給藥途徑

艾司氯胺酮常用的給藥方式有皮下注射、靜脈注射以及鼻噴霧三種。但臨床試驗表明，艾司氯胺酮經(jīng)鼻噴霧給藥優(yōu)勢明顯，是最佳的給藥途徑，原因如下：(1)由于艾司氯胺酮，具有致幻性，能使患者出現(xiàn)興奮、譫妄、幻想等癥狀，皮下注射以及靜脈給藥更容易導致成癮及藥物的濫用。(2)鼻噴霧給藥較靜脈給藥在療效和安全性方面更好。MORRISON RL[3]等設計的一項隨機雙盲對照實驗表明，采用鼻噴霧給藥(84 mg/次)和靜脈給藥(0.2 mg/kg)相比，藥物代謝動力學相似，但抗抑郁效果更明顯，總體不良反應也較輕。鼻噴霧較皮下注射療效和安全性的相關隨機對照實驗目前尚未有報道。(3)較之舌下給藥，鼻噴霧起效更快，也較為方便，一定程度減少了味覺障礙的發(fā)生。(4)較之口服給藥，可避免首關消除，不僅起效快，更提高了生物利用度，艾司氯胺酮平均生物利用度可達33%～50%。目前，艾司氯胺酮鼻噴霧劑已在2019年3月5日經(jīng)FDA批準在美國上市，我國恒瑞醫(yī)藥的艾司氯胺酮鼻噴霧也于2019年5月獲批臨床試驗。

3 艾司氯胺酮作用機制

艾司氯胺酮的作用機制較為復雜，目前尚不是十分清楚。Boyer P A[4]等在一項研究中發(fā)現(xiàn)，對于長期服用抗抑郁藥的抑郁癥患者，其體內(nèi)NMDA受體的放射配基結合特性會發(fā)生區(qū)域性的、特異性的適應性變化，這一發(fā)現(xiàn)提示阻斷NMDA受體是抗抑郁藥的重要機制之一。目前針對艾司氯胺酮進行了大量的前期研究，普遍認為艾司氯胺酮作為NMDA受體阻斷劑，通過阻斷真核細胞延長因子2的磷酸化，對谷氨酸神經(jīng)元去抑制，產(chǎn)生大量谷氨酸，并激活α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)受體和 NMDA受體信號通路，最終合成腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)，BDNF與調(diào)控突觸功能及改善突觸可塑性密切相關[2]，該作用機制被認為是艾司氯胺酮抗抑郁作用的本質。此外，Qiao Hui[5]等在探討雄性大鼠海馬神經(jīng)元可塑性的遞進性變化中發(fā)現(xiàn)，患者抑郁癥狀的大鼠海馬CA3-CA1基底突觸傳遞減少，且CA1和CA3錐體神經(jīng)元的樹突棘密度也有所降低，而Ardalan Maryam[6-7]等在一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，使用了艾司氯胺酮的實驗組大鼠，其未穿孔和穿孔突觸數(shù)量顯著增加，微細血管長度變化也較為明顯(P<0.05)，這提示艾司氯胺酮機制可能與增長微血管長度，增加突觸數(shù)量有關。一項新的研究[8]表明神經(jīng)星型膠質細胞的萎縮是抑郁癥的病理生理學機制之一，而使用艾司氯胺酮的實驗組神經(jīng)星型膠質細胞突起的數(shù)量和長度顯著增加，這說明艾司氯胺酮對于維持星型膠質細胞的結構完整和修復具有一定作用。在2018年的一項研究[9]發(fā)現(xiàn)艾司氯胺酮通過在小鼠中腦和人誘導的多能干細胞衍生DA神經(jīng)元中影響AMPAR、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和BDNF信號通路來誘導其結構可塑性。而這可能與氯胺酮在體內(nèi)對情緒和其他功能活動的有關。陳寧[10]等研究發(fā)現(xiàn)艾司氯胺酮可減輕抑郁大鼠前額葉皮質組織病理損傷，并且血清腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素(IL-1、IL-6)、皮質醇(CORT)含量也明顯降低(P<0.05)，而環(huán)腺苷酸(cAMP)、蛋白激酶(PKA)、cAMP應答元件結合蛋白(CREB)、p-CREB蛋白及信使RNA(mRNA)表達則明顯升高，因此推斷艾司氯胺酮通過影響cAMP-PKA-CREB信號通路，改善炎性指標，來發(fā)揮對抑郁大鼠的治療作用。張麗雷[11]等利用分子對接及動力學技術，發(fā)現(xiàn)艾司氯胺酮趨向同NMDA受體口袋部位結合，結合后發(fā)生了受體蛋白運動方式改變、蛋白內(nèi)部氫鍵數(shù)量增加以及蛋白的親水性變?nèi)醯茸兓@可能是艾司氯胺酮用來調(diào)控NMDA受體結構活性的主要途徑，該研究從分子層面對艾司氯胺酮作用機制進行闡述，為尋找新型抗抑郁藥物的靶點提供了理論可能。總的來說，艾司氯胺酮應該通過多重機制作用TRD，其對于TRD迅速緩解的優(yōu)點，必將成為研究熱點。

4 艾司氯胺酮代謝動力學

艾司氯胺酮的半衰期為7～12 h，主要通過肝臟CYP450代謝，代謝產(chǎn)物主要為esnorkitamine，多數(shù)以尿液形式排出(約占78%)，僅有極小部分(約占2%)以糞便形式排出。另外，艾司氯胺酮在用藥后20～30 min左右血藥濃度可達頂峰，之后下降是呈雙相下降的。艾司氯胺酮鼻噴劑吸收途徑主要是肺泡吸收(約占70%)及胃腸道吸收(約占30%)。霧化吸收的艾司氯胺酮生物利用度明顯降低，生物利用度僅為48%左右，而生物利用度的降低可能是由于鎮(zhèn)靜劑相關的藥物進入空氣中的損失有關。

5 艾司氯胺酮的療效及安全性

艾司氯胺酮能夠快速的控制抑郁癥狀，療效十分顯著。目前在大量的隨機雙盲對照研究結果都得到了證實。Rachel Ochs-Ross等設計了一個隨機、雙盲、多中心的研究(患者年齡均≥65歲)發(fā)現(xiàn)使用艾司氯胺酮/抗抑郁藥的實驗組與使用抗抑郁藥/安慰劑的對照相比，對蒙哥馬利-奧斯伯格抑郁評定量表(MADRS)的改善不具統(tǒng)計學意義，然而其療效大小與年輕人使用艾司氯胺酮研究相似。此外，在短期研究中，在研究早期使用低劑量可能會降低療效。而更長的治療時間則提高了療效，另外治療4周的患者MADRS總分降低了約2倍，且進行了持續(xù)48周的隨訪，并未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應的發(fā)生。Vanina Popova[13]等招募了患有中重度非精神病性抑郁癥的成年人，且他們至少對兩種抗抑郁藥不敏感，隨機分為兩組，分別使用艾司氯胺酮鼻噴霧劑(56 mg或84 mg，每周2次)和抗抑郁劑或抗抑郁劑及安慰劑鼻噴霧劑進行治療。采用MADRS進行評分(療程為4周)，采用重復測量的混合效應模型進行評估。結果發(fā)現(xiàn)使用艾司氯胺酮的實驗組患者MADRS改善明顯。但分離、惡心、眩暈、吞咽困難和頭暈等不良反應均高于對照組，這些不良反應，一般在給藥后1.5 h內(nèi)消失。此項研究證實了艾司氯胺酮鼻噴霧劑作為一種快速有效地治療難治性抑郁癥藥物的有效性和安全性。Vitor Silva Pereira[13]等通過大鼠實驗一方面證明了艾司氯胺酮和拉帕斯汀作為治療難治性抑郁癥的有效性。另一方面證實了促腎上腺皮質激素(ACTH)能夠對治療產(chǎn)生耐藥性。Kryst[14]研究證實與安慰劑相比，艾司氯胺酮的抗抑郁作用具有統(tǒng)計學意義，而一項長期停藥研究表明，與安慰劑相比，艾司氯胺酮在延長復發(fā)時間方面具有顯著的益處。但長期使用其安全型數(shù)據(jù)仍缺乏。Fernanda S[15]等設計了一項艾司氯胺酮和氯胺酮治療難治性抑郁癥療效和安全性的隨機對照實驗，采用MADRS評價24 h后抑郁緩解率，結果發(fā)現(xiàn)，氯胺酮組MADRS評分從33分提高到16.2分，艾司氯胺酮從33分提高到17.5分，差異為-5.27%且兩組均出現(xiàn)相似的輕度不良反應。David L[16]等報道了一位病人在接受曲氨酰環(huán)丙咪治療的同時，成功且安全地使用了艾司氯胺酮鼻噴霧劑。在4周急性治療階段結束時(每周兩次，劑量28～56 mg)，患者情緒和焦慮評分均在正常范圍內(nèi)。在治療期間，患者血壓會輕度升高，但仍在正常值范圍內(nèi)，且沒有5-羥色胺綜合征的表現(xiàn)。Bossaller Nicholas[17]等研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者在接受艾克他命鼻腔噴霧劑治療時，通常會出現(xiàn)口臭(金屬味/苦味)及惡心嘔吐等相關副作用，以上副作用使用果汁飲料可得到顯著改善。此外，一些實驗還證明艾司氯胺酮在麻醉中的作用，如Susanne Eberl[18]等研究發(fā)現(xiàn)，艾司氯胺酮具有麻醉、鎮(zhèn)痛和擬交感神經(jīng)的特性，且與其他鎮(zhèn)靜劑相比，心臟抑制不良反應輕。相關隨機對照實驗的志愿者分為兩組，分別用丙泊酚/阿芬太尼(對照組)和丙泊酚/艾司氯胺酮(實驗組組)行ERCP鎮(zhèn)靜。結果表明：與對照組相比，小劑量艾司氯胺酮在不影響恢復時間、患者滿意度、副作用以及呼吸或心血管不良事件的情況下，減少了美國麻醉師協(xié)會Ⅰ、Ⅱ級患者行ERCP時鎮(zhèn)靜所需的異丙酚總量。Rodrigo Simonini Delfino[19]等在一項研究中對70例單極或雙極性抑郁癥患者，每6周皮下注射0.5～1 mg/kg艾司氯胺酮，每次輸注前和輸注后24 h測定無血氧飽和度，結果發(fā)現(xiàn)注射6次后，無血尿嚴重程度明顯減輕(P<0.05)，這表明重復皮下注射艾司氯胺酮對治療單極性和雙極性抑郁癥患者無血尿癥狀都是有效。Ionescu Dawn F[20]等對有主動自殺意念的重度抑郁障礙(MDD)患者230名進行隨機雙盲研究，觀察組給予84mg艾司氯胺酮鼻噴霧劑，對照組給予安慰劑鼻噴霧劑，每周2次，共治療4周，采用MADRS評估療效。結果在24 h內(nèi)，與對照組相比MADRS總分改善明顯，療效顯著。其中觀察組常見的不良反應有頭暈、精神分裂、惡心、嗅覺障礙、嗜睡、頭痛和感覺異常等。Dold Markus[21]等通過循證醫(yī)學證明，治療難治性抑郁癥在使用一種抗抑郁藥的基礎上，加用艾司氯胺酮比加用其他第二代抗精神病藥物療效更好，MADRS評分降幅明顯。艾司氯胺酮經(jīng)鼻給藥的有效劑量幾乎是其他第二代抗精神病藥物的兩倍。Findeis Hannelore[22]等針對艾司氯胺酮尿路上皮毒性的一項研究中，對有抑郁癥、復發(fā)性抑郁障礙、雙相情感障礙以及分裂情感障礙的志愿者，艾司氯胺酮每周最多給藥3次，每次0.25～0.5 mg/kg靜脈注射或皮下注射。以尿液毒性標志物(白細胞、紅細胞、蛋白質和游離血紅蛋白)的變化評估尿路上皮毒性，結果各項評估指標均無明顯上升，研究表明艾司氯胺酮不太可能引起尿路上皮毒性。Del Sant Lorena Catarina[23]等對70名TRD患者進行了為期6周的艾司氯胺酮注射抗抑郁治療，依據(jù)每個患者對治療的反應，每周艾司氯胺酮劑量分別為0.5、0.75或1.0 mg/kg。每次治療前對參與者進行血壓監(jiān)測，之后每15 min監(jiān)測一次，持續(xù)120 min。結果發(fā)現(xiàn)患者第一次皮下注射艾司氯胺酮后血壓升高，在30～45 min內(nèi)達到最大平均收縮壓/舒張壓水平4.87/5.54 mmHg。給藥后120 min，血壓恢復到治療前水平。并且沒有發(fā)現(xiàn)0.5、0.75和1 mg/kg劑量之間對血壓影響的顯著差異。Gastaldon Chiara[24]等利用FDA不良事件報告系統(tǒng)(FAERS)數(shù)據(jù)庫(2019年3月至2020年3月)，分析艾司氯胺酮相關不良事件，以檢測和表征相關的安全信號，結果檢索到了962例與艾司氯胺酮相關的不良事件，并檢測到一些不良事件的信號，如離解、鎮(zhèn)靜、感覺喝醉、自殺意念、自殺等，尤其是在比較埃斯氯胺酮和文拉法辛時，自殺和自殘意念的信號仍然存在，而不是自殺未遂和自殺完成，以上數(shù)據(jù)表明艾司氯胺酮可能具有明顯的嚴重不良事件發(fā)生的可能性。總的說來，艾司氯胺酮在治療TRD短期的隨機對照試驗中療效確切，總體不良反應輕，未來潛力無限。

6 小結與展望

綜上所述，艾司氯胺酮鼻噴霧劑使用方便，生物利用度高，在治療難治性抑郁癥方面，起效快，總體療效顯著，不良反應輕微，為難治性抑郁癥提供了一個重要新型藥物治療手段。但需要注意的艾司氯胺酮的使用目前仍處于臨床研究階段，且研究持續(xù)時間普遍偏短(一般僅為4周)、總體樣本量小，不能排除選擇的偏倚性以及長期應用的療效和安全性缺乏評估，因此需要更大規(guī)模的隨機對照試驗加以研究。此外，由于艾司氯胺酮的用藥后會出現(xiàn)的鎮(zhèn)靜、分離麻醉癥狀，會導致患者有濫用風險，所以其應用必須在相關管理規(guī)定下嚴格使用。展望未來，艾司氯胺酮治療難治性抑郁癥雖然作用機制不是十分清楚，臨床尚未普遍使用，但因其具備迅速緩解抑郁癥狀的優(yōu)勢，必將有廣泛地應用前景。