高血壓前期的研究進展

任邦嘉欣 陳明

(重慶醫科大學研究生院，重慶 400016；重慶醫科大學附屬第一醫院心血管內科，重慶 400016)

高血壓前期是指對無高血壓病史及未服用抗高血壓藥的成年人，兩次或兩次以上在不同時間測得血壓為120～139/80～89 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，是2003年美國預防、檢測、評估與治療高血壓全國聯合委員會第7次報告(JNC-7)經過長時間的討論后提出的一個定義[1]。此后，各地區指南先后對該血壓范圍進行了定義，中國在2018年修訂中國高血壓防治指南時，仍將血壓分為正常血壓、正常高值和高血壓三類，其中定義的正常高值血壓即等同于JNC-7提出的高血壓前期[2]。隨著研究進展，2017年，美國心臟病學會(ACC)和美國心臟協會(AHA)等機構共同制定的高血壓診療指南將已發生心血管疾病的患者或10年心血管病風險≥10%的患者啟動抗高血壓藥治療的時機及血壓控制目標降低為130/80 mm Hg[3]，這意味著目前越來越多的學者認識到高血壓前期在高血壓防治中的重要地位。

在本篇綜述中，筆者復習了現有文獻，目的是為臨床醫生和其他從事衛生保健行業的專業人員在個人和人群水平上降低與高血壓前期相關的風險提供參考。

1 高血壓前期患病率的研究

高血壓前期是世界范圍內發達國家和發展中國家跨越年齡、性別、種族和地理界限的一種常見疾病，在不同國家和地區的人群中都有著相當高的患病率。在中國，一項納入6個省份共47 495例成年人的研究[4]顯示：高血壓前期的患病率為36.4%，其中男性(41.1%)>女性(33.2%)，且相比以往的研究，高血壓前期的患病率較前明顯升高。韓國蔚山大學一項納入11 754例20歲以上韓國受試者的研究[5]發現：高血壓前期總體患病率為36.8%，男性(48.5%)明顯大于女性(29.2%)。Tabrizi等[6]針對伊朗2 818例年齡在15～65歲受試者的研究發現：高血壓前期的患病率為47.3%，其中男性(52.9%)>女性(41.8%)，且城市(48.9%)>農村(45.8%)。此外，美國一項包含30 958例年齡在20歲以上受試者的研究[7]顯示：在2012年，高血壓前期的患病率為28.2%，但較1999年有所下降(31.2%)。

2 高血壓前期的危險因素

在各種不同的研究中可發現，高血壓前期存在一些較普遍的危險因素，包括：男性、高齡、高鹽飲食、超重/肥胖以及脂代謝異常等。

在眾多危險因素中，超重/肥胖是高血壓前期的一個非常重要的危險因素，其對高血壓前期的早期篩查有重要意義。許多研究表明，血壓與體重指數(body mass index，BMI)之間存在顯著的相關性。如一項包含218例13～19歲青少年的研究[8]表明：BMI與收縮壓和舒張壓之間存在顯著的正相關性(r分別為0.254和0.216，P=0.001)，體表面積與收縮壓和舒張壓之間也存在顯著的正相關(r=0.407，P=0.001；r=0.183，P=0.007)。另一項包含2 008例中年女性及1 610例中年男性的研究[9]顯示：無論男女，在BMI>21 kg/m2時，基線BMI與收縮壓升高量呈正相關(男性：β=0.104，P<0.001；女性：β=0.109，P<0.001)。這種關系提示對超重/肥胖人群篩查高血壓前期的必要性：超重/肥胖人群不僅高血壓前期患病率高，其進展為高血壓的可能性也同時增加，故對此類人群應加強早期篩查及干預。

除較為公認的危險因素外，一些新的研究提出了高血壓前期更多的危險因素。一項納入8個橫斷面研究的meta分析[10]顯示：血尿酸水平與高血壓前期的發病風險呈正相關。而Talikoti等[11]的研究表明：與對照組相比，高血壓前期受試者的超敏C反應蛋白水平明顯升高。此外，Wrobel等[12]的研究表明高血壓前期的病因可能與血紅蛋白氧合的改變有關。

3 高血壓前期的危害

3.1 高血壓前期與心腦血管疾病

許多研究表明，高血壓前期是心腦血管疾病的獨立危險因素，隨血壓的升高，心血管疾病風險相應升高。Whelton等[13]的研究發現，隨著收縮壓水平的升高，患者發生動脈硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)事件增加，收縮壓每升高10 mm Hg，ASCVD的調整風險比為1.53(95%CI1.17～1.99)，與收縮壓水平為90～99 mm Hg的患者相比，收縮壓水平為120～129 mm Hg的ASCVD風險比為4.58(95%CI1.47～14.27)。Chen等[14]的研究顯示，正常高值血壓患者心血管疾病死亡風險為1.31(95%CI0.91～1.89)，冠心病風險為1.21(95%CI0.70～2.11)。值得注意的是，高血壓前期患者存在多種心血管危險因素，這些因素導致心血管疾病風險的增加，而在大多數研究中，在評估高血壓前期風險時，對常見的共病因素進行了調整，如年齡、性別、吸煙和血脂等。

3.2 高血壓前期與代謝綜合征

高血壓前期與代謝綜合征的聯系是緊密的，美國國家膽固醇教育計劃(NCEP)所定義的代謝綜合征其中一項標準即是血壓>130/85 mm Hg[15]。在同時患有高血壓前期與代謝綜合征的患者中，二者會共同導致心血管疾病發病風險增加，特別是冠心病和心力衰竭[16]。但目前對二者的全因死亡率的研究并未得出明確結論，其可能與肥胖悖論相關。

在代謝綜合征的眾多癥候中，糖尿病與高血壓前期的關系尤其值得關注。研究證明，高血壓前期患者更易患糖尿病。San Antonio Heart研究[17]表明：高血壓前期患者的糖尿病患病率為12.4%(95%CI10.4～14.9)，血壓正常的糖尿病患病率為5.6%(95%CI4.7～6.8)。高血壓前期患者易患糖尿病的原因，可能與高血壓前期患者常伴有胰島素抵抗有關。在Talikoti等[11]的研究中，高血壓前期受試者的胰島素和胰島素抵抗指數較對照組明顯升高。但目前仍需更多的研究以明確高血壓前期與糖尿病的關系。

3.3 高血壓前期的靶器官損害

眾所周知，長期處于高血壓狀態的患者，其心臟會受到相應的損害，而高血壓前期亦對心臟功能及結構有一定影響。韓國一項納入52 111例受試者的研究[18]發現：與正常血壓人群相比，高血壓前期患者相對室壁厚度增加的OR為2.35(95%CI2.10～2.64)，左室肥厚的OR為1.82(95%CI1.49～2.21)，表明高血壓前期患者已出現一定程度的心臟結構改變。

高血壓前期除損害心臟外，對腎臟同樣存在損害。一項包含7個前瞻性研究的meta分析[19]顯示：高血壓前期患者相比于理想血壓人群，其患慢性腎臟病的風險增加(pooledRR1.28，95%CI1.13～1.45)。提示高血壓前期是新發慢性腎臟病事件的獨立危險因素。此外，一項包含1 059例患者的研究[20]發現：在高血壓前期患者中，血糖水平與尿微量白蛋白有顯著相關性，糖尿病亞組與正常血糖亞組的OR為2.68(95%CI1.54～4.67)；而在理想血壓人群中，血糖水平與尿微量白蛋白無顯著相關性。這項研究提示高血壓前期并發糖尿病患者更易出現腎損害。

4 高血壓前期的生化標志物

目前針對高血壓前期的生化標志物的研究較少。Turgunova等[21]對938例受試者進行的研究表明：高血壓前期患者的膽固醇水平、LIGHT蛋白較理想血壓組人群的差異有統計學意義。近年來，針對環狀RNA的研究越來越多，有學者認識到環狀RNA可在高血壓患者的多種組織和體液中檢測到[22]。Wu等[23]的研究發現，環狀RNA hsa-circ-0005870在高血壓患者血清中表現出顯著下調，因此，該環狀RNA可能是診斷高血壓的一個新的生物標志物。該研究還發現，hsa-circ-0005870-miRNA-mRNA網絡可能是原發性高血壓發生和發展的潛在機制。除此之外，越來越多的環狀RNA對高血壓前期或高血壓患者的診斷或隨訪意義被發現。

5 高血壓前期的治療

5.1 高血壓前期的非藥物治療

自從提出高血壓前期這個概念后，非藥物治療，即生活方式干預，一直是針對高血壓前期最基礎的干預措施。所謂生活方式干預，包括減輕體重、增加體育活動、減少鹽的攝入以及保持良好的睡眠等措施。美國的一項大型高血壓防治計劃提出DASH(Dietary Approach to Stop Hypertension)飲食，這種飲食模式富含新鮮蔬果、低脂乳品、禽肉、魚、大豆和堅果，少糖、少紅肉，其飽和脂肪酸和膽固醇低，富含鉀、鎂、鈣等微量元素、優質蛋白質和纖維素[24]。DASH飲食可有效降低血壓。Hashemi等[25]對80例高血壓前期的2型糖尿病患者進行的研究顯示：給予DASH飲食的患者較糖尿病飲食患者收縮壓明顯降低。所以針對當前高血壓前期患者，DASH是最優的膳食方案。

5.2 高血壓前期的藥物治療

目前針對高血壓前期的藥物治療問題，最主要的即是高血壓前期是否需藥物治療。根據現有的研究可知，抗高血壓藥治療能給高血壓前期患者帶來獲益是毋庸置疑的。Volpe等[26]對近年幾項有關正常高值血壓藥物治療的研究進行綜述，發現對心血管疾病風險高或非常高的患者，在改變生活方式后血壓控制仍不理想的情況下給予單藥降壓治療可帶來獲益，其中，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類藥物具有較好的藥物耐受性及依從性。PREVER-Prevention研究[27]顯示：氯噻酮/阿米洛利組的高血壓發病率明顯低于安慰劑組(HR0.56，95%CI0.38～0.82)。但值得注意的是，在該研究中降壓治療組患者的遠期心血管事件發生風險較對照組無明顯差異。該結果可能與隨訪時間相對較短有關。Thomopoulos等[28]進行的納入24項隨機對照研究的meta分析顯示：降壓治療可降低血壓在正常高值范圍且無心肌梗死、左心室功能不全和心力衰竭病史的受試者的致命性和非致命性心血管事件的發生率。

近年出現的一些新型抗高血壓藥對高血壓前期患者的療效也是值得關注的。如目前大量研究已證實具有明確的降壓作用的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑。Kario等[29]對SACRA研究結果中血壓為130～159/80～99 mm Hg的人群進行分析，發現恩格列凈10 mg/d治療組24小時收縮壓下降10 mm Hg(95%CI6.7～13.4)，較對照組明顯下降。另外如中樞型抗高血壓藥腦氨基肽酶A抑制劑，NEW-HOPE 2b期研究[30]顯示，在高風險、多樣化人群中，氨基肽酶A抑制劑Firibastat或比其他單藥治療更為有效。雖然目前對新型抗高血壓藥的研究仍集中在臨床高血壓患者群體，但其是否能用于高血壓前期患者控制血壓，以及給予相應治療后其心血管事件等的改變值得進一步研究。

雖然研究證明及時給予高血壓前期藥物治療可為患者帶來獲益，但在實際臨床工作中，考慮到患者的依從性和經濟條件等，藥物治療通常是在非藥物治療一段時間后未能達到理想降壓效果后開始的。因此，高血壓前期患者是否給予藥物治療需結合患者個體情況而定，對伴有心血管疾病高危因素的患者則應更加積極地給予抗高血壓藥治療。

6 總結與展望

高血壓前期是一個由正常血壓向高血壓進展的過渡階段，也是高血壓防治中的一個至關重要的階段。在2009年，美國高血壓協會(ASH)提出高血壓的新概念，即：高血壓是一種由多種病因引起的、進行性的心血管綜合征，是一種能導致心血管系統結構和功能改變的綜合征[31]。新概念淡化了血壓值在高血壓診斷中的重要程度，而更為重視心血管系統結構和功能改變。目前對高血壓前期的研究已證明，高血壓前期雖未達臨床高血壓的診斷標準，但已對人體產生了有害影響。因此，加強高血壓前期的檢測、篩查以及治療，尤其是藥物治療，應當是高血壓防治的重中之重。

此外，根據現有的研究可看出，高血壓前期雖已不是一個新概念，但相關的研究仍有欠缺，對高血壓前期的藥物治療方案、高血壓前期伴有其他合并癥的研究仍較少，今后仍需開展更多的相關研究，以積累更多的研究資料，從而能對高血壓前期患者采取更合理的診療方案。