心肌炎的分類及治療進展

王斯 魏欣 肖乾鳳 陳曉平

(四川大學華西醫院心臟內科，四川 成都 610041)

心肌炎是指心肌的炎癥性疾病，以心肌細胞壞死和間質炎性細胞浸潤為主要表現。心肌炎的臨床表現多樣，包括急性冠脈綜合征樣表現、新發或惡化的心力衰竭、慢性心力衰竭以及一些危及生命的情況包括惡性心律失常、猝死、心源性休克以及左心室功能嚴重受損等[1]。心肌炎好發于年輕患者，但任何年齡均可發病[1]。由于心肌炎臨床表現的異質性，且目前尚缺乏對心肌炎診斷金標準的共識，以及各中心對心內膜心肌活檢(endomyocardial biopsy，EMB)的可獲得性和解釋不同，心肌炎的確切發病率尚不清楚[2]。2006—2011年日本全國臨床調查資料顯示，兒童的心肌炎年發病率為0.3/100 000[3]，成人的心肌炎發病率尚未見報道。根據病因、臨床表現及組織學特點，心肌炎有不同的分類方式，不同類型的心肌炎，治療方案不完全一致。

1 心肌炎的分類

1.1 根據病因分類

根據病因不同，心肌炎可分為感染性和非感染性。感染性心肌炎可由病毒、細菌、真菌、原蟲、寄生蟲、螺旋體和立克次體等感染引起；非感染性心肌炎可由免疫/自身免疫介導或藥物及有毒物質所致。免疫/自身免疫介導的心肌炎包括與自身抗原[感染陰性的淋巴細胞性心肌炎(lymphocytic myocarditis,LM)或巨細胞性心肌炎(giant cell myocarditis,GCM)]相關、與免疫介導或自身免疫性/自身炎性疾病(炎癥性肌病、結節病、系統性紅斑狼瘡和抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎等)相關、同種抗原(心臟移植排斥反應)以及過敏原(天花和破傷風類毒素疫苗接種)所致等。其他已知的原因包括重金屬、輻射，蝎子、蜜蜂、黃蜂刺傷，蛇和蜘蛛咬傷等[2]。在北美和歐洲，病原學診斷最常見的原因是病毒[1，4]，除了經典的腸道病毒(柯薩奇病毒B組最常見)，心肌炎樣本中還發現了其他病毒的基因組，包括人類細小病毒B19、EB病毒、人類皰疹病毒6型、巨細胞病毒、單純皰疹病毒、流感病毒、丙型肝炎病毒與人類免疫缺陷病毒等[5-8]。在非洲、亞洲和南美，病原學數據仍缺乏。

1.2 根據臨床表現分類

根據臨床表現不同，心肌炎可分為暴發性心肌炎、急性心肌炎和慢性心肌炎[9]。暴發性心肌炎是最為嚴重的一種類型，起病急驟，進展迅速，很快出現嚴重心力衰竭、循環衰竭(低血壓或心源性休克)以及各種類型惡性心律失常，并可伴有呼吸衰竭和肝腎功能衰竭，通常需使用血管活性藥物、正性肌力藥物來維持基本循環，或需機械循環和呼吸輔助治療。暴發性心肌炎是一個臨床診斷而非組織學診斷，需結合臨床表現、實驗室及影像學檢查綜合判斷[10]。相比之下，急性心肌炎患者癥狀不典型，血流動力學障礙程度較輕，心肌炎癥程度變異性較大[11-12]。慢性心肌炎可由暴發性心肌炎/急性心肌炎遷延而來，活檢提示持續性炎癥改變，患者最終可能會發展為心功能不全。有的患者起病隱匿，在出現心力衰竭時發現心肌炎癥性改變。

1.3 根據組織學特點分類

根據浸潤炎癥細胞的組成和分布、心肌損傷的組織學類型和程度以及炎癥累及的部位不同，心肌炎可分為LM、GCM、嗜酸性粒細胞性心肌炎、心臟結節病、中性粒細胞性心肌炎以及組織病理學難以分類型[2]。

1.3.1 LM

LM是最常見的組織學亞型，占到暴發及非暴發性心肌炎的70%以上[13]。其特征是心肌的炎性浸潤以單核細胞為主，其中T淋巴細胞占主導，巨噬細胞的表現多樣。可能存在少量中性粒細胞、漿細胞或嗜酸性粒細胞，但通常很少。病毒感染是LM的常見病因，可在30%～40%的病例中，通過逆轉錄-聚合酶鏈反應檢測到病毒基因組[14]。一些自身免疫性疾病累及心臟，也會表現為LM，例如系統性紅斑狼瘡、系統性硬化、炎性肌肉疾病和類風濕關節炎。程序性細胞死亡蛋白-1及其配體抑制劑相關心肌炎、同種異體心臟急性細胞排斥反應也是以淋巴細胞浸潤為主[15-17]。

1.3.2 GCM

GCM是一種嚴重的病變，占到暴發性心肌炎的14.5%，非暴發性心肌炎的3.6%[12]。其特征是廣泛的混合性炎性浸潤，主要由巨噬細胞組成，其次是大量的淋巴細胞和巨噬細胞來源的多核巨細胞，典型的呈彌散分布，嗜酸性粒細胞和漿細胞較少表達[18]。這種類型的心肌炎通常是自身免疫性的[19-20]，是一種獨特的臨床病理形態，炎性細胞包圍并直接攻擊心肌細胞，心肌損傷廣泛且呈多灶性，常為暴發性起病，以預后不良為特征，可導致心源性猝死。

1.3.3 嗜酸性粒細胞性心肌炎

嗜酸性粒細胞性心肌炎與多種疾病/狀態相關，占到暴發性心肌炎的11.5%，非暴發性心肌炎的18.1%[13]。其病因包括：過敏反應；免疫介導性疾病，如Churg-Strauss綜合征；特發性嗜酸性粒細胞增多綜合征；非血液系統惡性腫瘤；寄生蟲感染和藥物/疫苗等。共同的特征是嗜酸性粒細胞性細胞浸潤，它可能是主要的炎性成分，也可能是混合炎癥的一部分[21]。壞死性嗜酸性粒細胞性心肌炎是其中最嚴重、最具侵襲性的類型，其特點是廣泛的心肌壞死和彌漫性間質炎癥，主要由嗜酸性粒細胞和巨噬細胞、散在的淋巴細胞和漿細胞組成。

1.3.4 心臟結節病

心臟結節病多為隱匿性起病，占到暴發性心肌炎的1.2%，非暴發性心肌炎的7.2%[13]。和GCM類似，心臟結節病有獨特的組織病理學特征，在遵循臨床表現的基礎上，一般可由病理學家明確診斷。組織學表現與心外結節病完全相同，典型表現為形態良好的、分離的上皮樣肉芽腫，通常有巨細胞，周圍有T淋巴細胞，T淋巴細胞在早期可大量存在。肉芽腫的特征是非壞死性的，巨細胞可能包含舒曼小體和星狀小體。

1.3.5 中性粒細胞性心肌炎

中性粒細胞性心肌炎是細菌性心肌炎的一種少見的組織學類型，通常見于免疫缺陷患者。中性粒細胞是炎性浸潤的主要組成部分，可在心肌細胞周圍斑片狀分布，或在微膿腫內聚集，可導致顯著的心肌細胞損傷。中性粒細胞性心肌炎可由廣泛的細菌性肺炎擴散引起，也可由細菌性心內膜炎引起[22]。在真菌性心肌炎中也可發現嗜中性微膿腫伴大量心肌壞死或壞死性炎癥。

2 心肌炎的診斷

根據2013年ESC的心肌炎診治共識，心肌炎的臨床表現包括：急性胸痛、心包炎或假缺血；新發(3個月以內)或惡化的休息或運動時呼吸困難和/或疲勞，伴有或不伴有左/右心衰竭癥狀；亞急性/慢性(>3個月)或惡化的休息或運動時呼吸困難和/或疲勞，伴有或不伴有左/右心衰竭癥狀；心悸和/或不明原因的心律失常癥狀和/或暈厥和/或心源性猝死；不明原因心源性休克。心肌炎的診斷標準包括：新發的心電圖變化；心肌損傷標志物如肌鈣蛋白T/肌鈣蛋白I升高；心臟彩超或心臟磁共振顯示心臟的結構和功能異常；心臟磁共振顯示典型心肌炎性水腫和/或釓劑延遲增強。如果臨床表現≥1項且不同類別的診斷標準≥1項，排除冠狀動脈疾病和已知的可解釋該綜合征的既往心血管疾病或心外原因，可診斷臨床懷疑的心肌炎。如果患者無癥狀，應符合2項以上的診斷標準。所有臨床懷疑的心肌炎患者應該考慮行冠狀動脈造影和EMB。EMB獲得的組織應該進行進一步的組織學、免疫組化及聚合酶鏈反應分析[1]。

但目前也有觀點認為，心肌炎患者常規進行EMB并不合理。盡管EMB有一套安全的程序，但仍是一個侵入性檢查，只有在預期對治療和預后分層有重大影響時可考慮進行。比如當懷疑心肌受累與全身性炎癥或自身免疫性疾病有關，或懷疑有巨細胞性、嗜酸性或中毒性心肌炎時，EMB的發現可能是至關重要的[2，23-24]。

3 心肌炎的治療進展

3.1 對癥支持治療

心肌炎的常規治療以對癥支持為主。無論臨床表現、治療、年齡和性別，患者必須至少6個月避免競技和休閑體育活動[1]。以心力衰竭為主要表現的心肌炎，在常規藥物治療無效的基礎之上，需進行器械支持治療，包括主動脈內球囊反搏、體外膜肺氧合及心室輔助裝置。對于殘余左心室功能不全的患者，可長期使用β受體阻滯劑和血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑。目前尚無關于心肌炎合并心律失常的具體治療建議，合并緩慢性心律失常，可予以臨時起搏器過渡，合并室性心律失常，治療方法可遵循標準的室性心律失常管理和猝死預防指南。由于心肌炎常能完全治愈，因此永久起搏器以及植入型心律轉復除顫器的適應癥尚有爭議。對于有殘留心功能障礙或心律失常的患者，植入型心律轉復除顫器一般在晚期植入。

3.2 免疫抑制治療

心肌炎的臨床表現多樣，同種臨床表現的心肌炎可由不同的病因所致，也可有不同的組織學類型，需結合病因、臨床表現和組織學類型制定進一步治療方案。由于免疫/自身免疫在心肌炎的發生和發展中起到了重要作用，免疫抑制治療是心肌炎病因學治療的重點。

對于暴發性心肌炎，既往研究表明，免疫抑制治療不帶來獲益[9]。但隨著組織學類型的細分，免疫抑制劑在暴發性心肌炎中使用的證據逐漸增多。不同組織學類型的暴發性心肌炎，免疫抑制劑的使用推薦存在差異[14]。針對GCM，可使用甲基強的松龍1 000 mg/d，3 d后換用口服強的松60 mg/d，使用15 d，最后減量至10 mg/d，使用6～10周，聯合抗胸腺細胞球蛋白和環孢霉素；針對嗜酸性粒細胞性心肌炎，使用甲基強的松龍1 000 mg/d，3 d后換用口服強的松1 mg/(kg·d)，并逐漸減少[25]，其他免疫抑制劑的使用也有報道(如硫唑嘌呤或靜脈注射環磷酰胺)[26]；針對心臟結節病，一線治療包括單獨靜脈注射皮質類固醇或與硫唑嘌呤或甲氨蝶呤聯合使用[27]，無反應可使用環磷酰胺或利妥昔單抗；與系統性免疫疾病相關的心肌炎也推薦使用免疫抑制劑[1]。針對病毒感染后暴發性LM，缺乏標準化的免疫抑制治療流程，免疫抑制治療的作用仍存在爭議[28-29]。目前的經驗來源于成人患者中使用大劑量糖皮質激素沖擊治療的個案報到[30-31]。但基于實驗鼠模型發現非特異性抗炎療法(或低劑量類固醇)有妨礙病毒清除的風險[32]，2020 AHA暴發性心肌炎共識中指出，對于暴發性LM，在給予免疫抑制治療之前，需排除病毒感染[14]。

然而，暴發性心肌炎起病急驟，進展迅速，需盡快診斷和治療。考慮到EMB的及時性、可獲得性和安全性，暴發性心肌炎急性期以EMB結果指導治療存在一定困難。在187例心肌炎患者的隊列中，只有50例(27%)進行了EMB，從入院到EMB的中位數時間為2 d[33]。等待EMB結果可能錯過暴發性心肌炎的最佳治療時間。2013年一項薈萃分析總結了應用糖皮質激素治療病毒性心肌炎的8個臨床試驗共計719例患者[34]，結果顯示使用糖皮質激素治療可使病毒性心肌炎患者的心室功能改善更明顯，病毒復制并未增加。因此，中國2017年成人暴發性心肌炎診斷與治療中國專家共識中提到，所有暴發性心肌炎患者均應盡早給予糖皮質激素進行免疫抑制治療。建議使用甲基強的松龍200 mg/d，3～5 d后依情況減量[10]。不推薦在心肌炎急性期進行EMB，但在病情允許時及好轉后做活檢能幫助發現病原和研究發病機制[10]。

對于非暴發性急性心肌炎，病因治療的方案與暴發性心肌炎類似。在無禁忌癥的情況下，對確診自身免疫性心肌炎(如感染陰性)的患者，包括GCM、心臟結節病以及已知的自身免疫性疾病引起的心肌炎，可進行免疫抑制治療；對于伴有心功能障礙和/或心律失常的感染陰性的嗜酸性粒細胞性心肌炎或中毒性心肌炎患者，可使用激素；個別對標準治療無反應的感染陰性的難治性LM患者在無禁忌證的情況下，可考慮免疫抑制治療。但免疫抑制治療應該在EMB(通過聚合酶鏈反應)排除急性感染后才能開始[1]。

針對慢性心肌炎，一項納入85例慢性心肌炎患者的研究表明，在無病毒感染確切證據的基礎上，聯合應用類固醇和硫唑嘌呤治療6個月，激素治療組顯著改善左心室射血分數，減少左心室大小和容積，無嚴重不良反應[35]，最近的一項回顧性研究也驗證了上述觀點[36]。因此，在慢性心肌炎患者中，排除EMB的活動性病毒感染后，在標準心力衰竭和抗心律失常治療的基礎上，可考慮聯合強的松6個月[1 mg/(kg·d)，1個月；0.33 mg/(kg·d)，5個月]和硫唑嘌呤[2 mg/(kg·d)，6個月]進行治療[35-36]。

但目前仍缺乏大樣本多中心的以心肌炎病因及組織學分類為導向展開治療的研究，各中心對心肌炎的治療措施并不一致。最新的一項納入220例心肌炎患者的研究表明，對于暴發性心肌炎，免疫抑制劑的使用率為66.8%，對于非暴發性心肌炎，免疫抑制治療的使用率為58.5%[13]，但免疫抑制劑使用的具體方案存在較大差別。EMB在指導心肌炎病因治療中的地位及時機仍有待進一步驗證[37]。

4 心肌炎的預后及未來研究方向

心肌炎的預后取決于其病因、臨床表現和組織學類型。約50%的急性心肌炎患者在2～4周恢復，但約25%的病例發展為持續的心功能障礙，12%～25%的病例會急劇惡化或死亡或進展至需心臟移植的晚期擴張型心肌病患者[1，5-6，12]。既往研究認為，暴發性心肌炎患者在存活后，心功能可完全恢復[9]，但最新的隊列研究表明，暴發性心肌炎患者的短期及長期心臟死亡率和心臟移植率都顯著高于非暴發性心肌炎患者[13，33]，組織學類型和入院心電圖QRS波群增寬>120 ms是不良預后的獨立危險因素[13]。

隨著心肌活檢技術的進步及安全性的提高，心肌炎的診斷及治療將逐步進入精準化階段，在有條件的情況下，免疫抑制方案需進行標準化評估和前瞻性監測。利用病毒基因組分析和免疫組織化學標記來指導暴發性心肌炎治療在歐洲越來越普遍。以心電圖和實時心臟磁共振指導減少活檢取樣錯誤的臨床試驗正在進行中。EMB的安全性隨著更小、更靈活的生物切片而提高。特異性抗病毒藥物和免疫表型靶向免疫調節(在病毒基因組陰性患者中)的試驗已提出。這些試驗的結果和技術進步將會影響心肌炎的管理，有望改善患者的預后[14]。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。