利妥昔單抗在視神經脊髓炎譜系疾病治療中的劑量探討

湯迎爽，王津存，關 月，喬 逸，王 磊，康阿龍*

(1.空軍軍醫大學第一附屬醫院藥劑科,西安 710032；2.空軍軍醫大學第一附屬醫院神經內科，西安 710032)

視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)是一組主要由體液免疫參與的抗原-抗體介導的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病譜。NMOSD與水通道蛋白4抗體(aquaporin 4，AQP4-IgG)相關，是不同于多發性硬化的獨立疾病實體[1-2]，臨床上多以嚴重的視神經炎、縱向延伸的長節段橫貫性脊髓炎及延髓最后區綜合征的臨床及影像表現最具特征性[2]。大多數患者經歷了復發過程，頻繁的發作導致殘疾的增加。一些研究表明，B細胞在NMOSD發病機制中起著關鍵作用[3]。AQP4-IgG是NMOSD特有的生物免疫標志物,具有高度特異性[1-2]。因此，減少B細胞是治療NMOSD的有效方法[3]。利妥昔單抗(rituximab，RTX)是針對B細胞表面CD20抗原的人鼠嵌合型單克隆抗體，于1997年被美國食品與藥品管理局(FDA)批準用于非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)的治療，主要通過抗體及補體介導的細胞毒作用對B細胞進行清除[4]。越來越多的研究表明，RTX可用于NMOSD的預防、一線治療及搶救治療，且效果顯著，安全性較高[5-6]。

1 相關指南中RTX的使用劑量

1.1 《中國視神經脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南》使用劑量[2]RTX推薦用法：按體表面積375 mg/m2靜脈滴注，每周1次，連用4周；或 1000 mg靜脈滴注，共用2次(間隔2周)。國內治療經驗表明，中等劑量或小劑量應用RTX對預防NMOSD仍有效，且副反應小，花費相對較少，用法為500 mg/次靜脈滴注，6～12個月后重復應用；或100 mg/次靜脈滴注，1次/周，連用4周，6～12個月后重復應用。

1.2 《實踐指南：利妥昔單抗在視神經脊髓炎譜系疾病中的使用建議》使用劑量[5]推薦誘導方案：RTX每隔2周注入1 g(第1天和第15天各1 g)；或375 mg/m2每周一次，連續4周；維持方案為1 g/次靜脈滴注，主要替代方案為第1天和第15天各靜脈滴注1 g。

2 文獻中RTX的使用劑量

2.1 國外文獻中RTX的使用劑量 KIM等[4]于2006-02-01至2015-01-31在機構轉診中心對100例接受RTX治療的NMOSD復發患者進行了至少6個月的回顧性研究。 治療方案：誘導治療采用兩種方案：每周注入375 mg/m2，共4周；每隔2周注入1000 mg，共2次。誘導治療后，當用流式細胞儀檢測患者外周血單核細胞中CD27+記憶性B細胞再生頻率在治療的前2年超過0.05%，之后超過0.1%時，單次輸注RTX(375 mg/m2)作為維持治療。結果治療后患者的年復發率降低了96%，并且有96%的患者殘疾得以改善或穩定，不良事件的發生率總體穩定，表明RTX是治療NMOSD的一種有效且耐受性良好的生物制劑。

NOVI等[7]進行了一項包括21個意大利中心和1個瑞士中心的觀察-回顧性研究。研究共納入131例接受RTX治療的NMOSD患者。誘導治療：誘導方案A(IND-A)為RTX 1 g，分兩次(間隔15 d)靜脈滴注。誘導方案B(IND-B)為RTX每周1次，每次375 mg/m2，共4周。維持治療：維持方案A(M-A)為固定時間點(每6個月)靜脈滴注RTX 1 g。維持方案B(M-B)為基于細胞熒光的再灌注方案。維持方案B根據分析的目標細胞群又分為維持方案B1(M-B1)和維持方案B2(M-B2)，M-B1為當CD19+B細胞超過外周血單核細胞的1%時，給予RTX 375 mg/m2；M-B2為當治療的前2年CD27+記憶性B細胞超過外周血單核細胞的0.05%，且后續超過外周血單核細胞的0.1%時，給予RTX 375 mg/m2。結果誘導方案A(IND-A)、維持方案B2(M-B2)組患者的年復發率降低，首次復發時間延遲，治療效果更好，表明RTX對NMOSD患者有效。為了提高RTX的療效，減少成本和副作用，有必要使用特定的誘導和維持方案。

一項研究觀察了68例接受RTX治療至少7年的NMOSD患者，排除21例在使用RTX之前使用過米托蒽醌治療的患者，其余47例納入研究[8]。治療方案：當患者在治療的前2年CD27+記憶性B細胞超過外周血單核細胞的0.05%，治療的3～4年CD19+B細胞超過外周血單核細胞的0.1%時，給予RTX 375 mg/m2。結果表明，與B細胞總數比較，記憶性B細胞的比例是評價RTX治療應答的更可靠的生物標志物。由于記憶性B細胞的重建延遲，較低的再治療頻率足以在長期反復使用RTX治療后維持再灌注。由此可見，通過對CD27+記憶性B細胞的監測，可實現NMOSD的個性化治療，避免復發，降低RTX使用的頻率。

SHAYGANNEJAD等[3]評估了接受RTX維持治療2年以上的NMOSD患者的療效和長期安全性。治療方案：在第一個療程中，患者接受RTX 500 mg/周，連續4周(共2 g)，然后每6個月連續2周靜脈滴注RTX(500 mg/周)。在大多數情況下，患者耐受性良好。在平均5.1周期(每6個月加2周為1個周期)的RTX治療中，有31.8%的患者出現了輸液反應(大多數為輕度)。與基線值比較，RTX在改善復發率(0.26±0.54vs0，P=0.003)和擴大殘疾狀況量表(expanded disability status scale，EDSS)評分[(4.1±1.8)分vs(3.1±1.8)分，P<0.001)]方面是有益的，且AQP4-IgG陰性組和陽性組之間無顯著差異。結果表明，RTX治療NMOSD患者耐受性好，安全性較高。

2.2 國內文獻中RTX的使用劑量 XIAO等[9]回顧性分析了36例于2016年1月至2020年3月在香港大學深圳醫院神經內科接受RTX治療的NMOSD患者。治療方案為低劑量RTX治療(首次375 mg/m2，之后每6個月500 mg維持)。監測患者治療后CD19+B細胞比例的動態變化。Kaplan-Meier分析顯示，低劑量RTX顯著延遲了NMOSD患者的復發時間，年復發率和EDSS評分顯著降低、脊髓病變長度顯著縮短，差異均具有統計學意義(P<0.05)，藥品不良反應(ADRs)輕微。結果表明，低劑量RTX是一種治療NMOSD有效且安全的方法，這種方法值得在發展中國家或地區推廣，尤其是在醫療保險不涵蓋RTX的地區。

ZHANG等[10]對比了NMOSD患者接受低劑量RTX治療及硫唑嘌呤聯合皮質類固醇治療的效果。RTX組患者給予RXT 100 mg，連續3周(100 mg/周),6個月后開始每月檢測CD19+B細胞，當CD19+B細胞百分比≥1%時重新給予RXT 100 mg,連續3周(100 mg/周)。結果與接受硫唑嘌呤聯合皮質類固醇治療的患者相比，RTX組患者的EDSS評分和年復發率下降更顯著，表明使用低劑量RTX治療可通過顯著減少復發而使NMOSD患者受益。與硫唑嘌呤聯合皮質類固醇治療效果比較，RTX在預防NMOSD復發方面更有效，并且可以改善癥狀。

王均清等[11]的研究納入了21例確診為NMOSD且病程超過1年的患者，誘導治療為RTX 100 mg/次，以50 mg/h的速率靜脈滴注，每周1次，連用4周。1年1次誘導治療，共2次。維持治療：兩周期的誘導治療后，每2個月復查外周血B細胞占單個核細胞的百分比，若>0.01%，則再次給予RTX 100 mg靜脈滴注。結果與治療前比較，患者治療后最差眼平均矯正視力顯著提高，平均EDSS評分和年復發率顯著降低，差異均具有統計學意義(P<0.05)，表明小劑量RTX治療NMOSD可降低年復發率，安全性較高。

俞海等[6]使用減量RTX(華山方案)治療18例NMOSD患者。減量RTX治療方案為靜脈滴注RTX 100 mg(第1天)+500 mg(第2天)，之后定期隨訪患者外周血總B細胞百分比，超過閾值時給予追加500 mg RTX的后續治療。結果與治療前比較，患者年復發率顯著降低，差異具有統計學意義(P<0.01)。所有患者未出現致殘、致死的嚴重ADRs。該研究表明，減量RTX是NMOSD有效、耐受性好、安全性高的治療方法之一。

3 討 論

通過監測CD27+記憶性B細胞，在NMOSD患者中可實現RTX的個性化治療，降低RTX再治療使用的頻率。且患者在使用RTX的過程中只出現了寒戰、發熱、皮疹、乏力、嗜睡等輕微ADRs，無嚴重ADRs發生。

越來越多的研究表明，RTX能顯著降低NMOSD患者的復發率，改善殘疾，安全性較高。RTX已成為預防和治療NMOSD的一線藥物。國內、國外用RTX治療NMOSD的用藥方案不盡相同，最佳的治療劑量還需進一步研究。