利拉魯肽對2型糖尿病合并肥胖患者胰島素抵抗的作用及對血清胰高血糖素樣肽1的影響

王 榮，徐碧瑩*，王麗萍

(1.南京醫(yī)科大學附屬蘇州科技城醫(yī)院藥學部，江蘇蘇州 215000；2.南京醫(yī)科大學附屬蘇州科技城醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇蘇州 215000)

隨著生活水平的不斷提高，人們生活方式和飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生了巨大的變化，糖尿病的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢，并成為繼腫瘤、心血管病變之后嚴重威脅人們身體健康的一種慢性疾病，因此糖尿病的治療極為重要[1]。相關(guān)數(shù)據(jù)表明，2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)患者胰島素抵抗的發(fā)生情況逐年上升，其發(fā)病機制與肝糖原異生增加、胰島素抵抗、胰島素分泌受損密切相關(guān)，其中肥胖導(dǎo)致胰島素抵抗也是其發(fā)病的重要因素[2]。研究表明，對于肥胖型的T2DM患者，減輕體脂量、改善胰島素抵抗是治療的關(guān)鍵[3]。二甲雙胍是臨床治療T2DM的常用藥物，但是在改善胰島素抵抗方面療效欠佳。相關(guān)研究表明，T2DM患者的血糖與血清胰高血糖素樣肽1(GLP-1)水平密切相關(guān)[4]。GLP-1是存在于人體內(nèi)的生理性多肽，能根據(jù)體內(nèi)葡萄糖水平的高低發(fā)揮降糖作用。利拉魯肽作為一種新的長效GLP-1類似物，具有減輕體脂量、改善胰島素抵抗以及調(diào)節(jié)血清GLP-1水平等諸多優(yōu)勢[5]。本研究探討利拉魯肽在T2DM合并肥胖患者中的療效，并分析利拉魯肽對血清GLP-1水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 研究對象 選取2019年在南京醫(yī)科大學附屬蘇州科技城醫(yī)院就診的76例T2DM合并肥胖患者為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組38例。對照組男22例，女16例，年齡33～65歲，平均年齡(55.72±2.34)歲，病程1～10年，平均病程(3.87±1.45)年；觀察組男23例，女15例，年齡32～64歲，平均年齡(55.42±2.25)歲，病程1～9年，平均病程(3.67±1.55)年。兩組患者的性別、年齡、平均病程等一般資料無顯著差異(P>0.05)。所有患者均簽署知情同意書，并自愿參與本次研究。納入標準：(1)經(jīng)臨床確診的肥胖型T2DM患者，并符合世界衛(wèi)生組織(WHO)提出的相關(guān)診斷標準[6]；以2000年WHO提出的西亞太地區(qū)體重指數(shù)(BMI)≥25 kg/m2為肥胖診斷標準；(2)年齡18～65歲；(3)入組前1個月內(nèi)未發(fā)生過急性感染、糖尿病酮癥酸中毒以及乳酸酸中毒等并發(fā)癥。排除標準：(1)1型糖尿病患者；(2)嚴重心、肝、腎功能不全者；(3)合并甲亢、肝炎者；(4)妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均進行科學化的飲食指導(dǎo)，保持和控制活動量，并聯(lián)合綜合健康教育。對照組口服二甲雙胍片(規(guī)格0.5 g/片，昆山培力藥品有限公司，國藥準字H33020526)治療，1000 mg/d，bid，根據(jù)血糖的變化調(diào)整用量，最大用量不超過1700 mg/d。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上早餐前皮下注射利拉魯肽[規(guī)格3 ml∶18 mg，諾和諾德(中國)制藥有限公司，國藥準字J20160037]0.6 mg，qd。在使用利拉魯肽治療的過程中，應(yīng)考慮患者病情和身體指標變化情況，并控制藥物劑量。兩組患者均連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標 (1)比較兩組患者治療前、治療10周后空腹血糖(fasting blood glucose,FPG)、餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose，2h-PG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)水平及BMI變化。(2)比較兩組患者治療前、治療10周后胰島素抵抗指數(shù)(HOMA insulin resistance index,HOMA-IR)和胰島素分泌指數(shù)(HOMA insulin secretion index,HOMA-β)。HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5，HOMA-β=(FINS×20)/(FPG-3.5)。其中FINS采用放射免疫法測定。(3)比較兩組患者治療前、治療10周后血清GLP-1水平，于餐后2 h采用放射免疫法檢測。觀察兩組患者治療10周后的臨床療效，分為顯效、有效、無效。顯效：FPG及2h-PG下降至正常范圍，或下降超過治療前40%，HbA1c下降到6.5%或下降超過治療前30%；有效：FPG及2h-PG下降超過治療前20%，HbA1c下降超過治療前10%；無效：FPG、2h-PG、HbA1c下降無明顯變化[7]。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。(4)觀察兩組患者治療期間藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions,ADRs)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效的比較

2.2 臨床指標 兩組患者治療前FPG、2h-PG、HbA1c、FINS水平及BMI無顯著差異(P<0.05)，治療后兩組患者的FPG、2h-PG、HbA1c、FINS及BMI均顯著下降，且觀察組各臨床指標水平下降更顯著(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床指標的比較

2.3 HOMA-IR和HOMA-β 治療前兩組患者HOMA-IR和HOMA-β無顯著差異(P>0.05)，治療后兩組患者HOMA-IR指數(shù)均下降，HOMA-β指數(shù)均上升，且觀察組HOMA-IR指數(shù)下降、HOMA-β指數(shù)上升更顯著(P<0.05)，見表3。

2.4 血清GLP-1水平 兩組患者治療前的血清GLP-1水平無顯著差異(P>0.05)，治療后兩組患者的血清GLP-1水平均較治療前顯著升高，且觀察組升高更顯著(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后胰島素抵抗指數(shù)、胰島素分泌指數(shù)及血清胰高血糖素樣肽1比較

2.5 ADRs 兩組患者治療期間均未發(fā)生嚴重胃腸道反應(yīng)以及嚴重低血糖事件。

3 討 論

糖尿病是臨床常見的慢性疾病，4種糖尿病類型患者數(shù)中以T2DM所占比例最大，胰島素分泌障礙、胰島素抵抗是糖尿病發(fā)病的主要機制，其原因與肥胖、超重等因素密切相關(guān)。目前臨床對于糖尿病患者的最佳治療方案是長期藥物治療，但傳統(tǒng)的藥物治療療效欠佳，從而限制了臨床使用。相關(guān)研究表明，控制體重有利于T2DM患者控制血糖，而血糖控制良好可控制T2DM患者并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展[7]。另外，HbA1c是評價患者血糖控制情況的金標準，可反映測定前3個月內(nèi)患者的總體血糖水平。利拉魯肽是近年來治療糖尿病的新型藥物，因具有降糖、減輕體重、降脂等作用而被臨床廣泛使用。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組各臨床指標水平較對照組下降更顯著，表明與二甲雙胍比較，利拉魯肽治療T2DM在降糖效果、控制餐后血糖等方面療效更突出。T2DM患者存在無法控制飲食的特征，但利拉魯肽具有明顯的飲食抑制作用，可控制患者食欲，降低餐后血糖。另外，本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療后體重均較治療前顯著下降，但觀察組體重顯著低于對照組，提示利拉魯肽治療T2DM患者能明顯降低患者的體重，其機制可能與利拉魯肽作用于大腦攝食中樞，通過中樞神經(jīng)發(fā)出指令，使患者產(chǎn)生飽腹感，從而控制食量，減輕體重[8]。同時，該藥物還能讓患者胃腸蠕動減慢，使胃排空速度延遲，從而進一步控制食欲。HOMA-IR用于評價糖尿病患者胰島素抵抗，HOMA-β用于反映胰島素分泌對血糖的敏感性，HOMA-IR和HOMA-β對預(yù)防糖尿病的發(fā)生和臨床治療具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的HOMA-IR顯著低于對照組患者、HOMA-β顯著高于對照組患者，該結(jié)果表明利拉魯肽治療T2DM患者具有改善胰島素抵抗和胰島素分泌功能的作用。而單一接受二甲雙胍藥物治療的患者，雖然指標有所改善，但是改善幅度較小。該結(jié)果與馬存花等[9]研究利拉魯肽對T2DM合并肥胖患者胰島素抵抗的影響結(jié)果相似。GLP-1能通過多種機制與途徑增加患者攝食后血液中胰島素濃度，并控制食欲和維持餐后血糖的穩(wěn)定,當各種因素引起胰島素抵抗時，GLP-1的合成、分泌降低。隨著糖尿病病情以及胰島素抵抗的發(fā)展，GLP-1具有代償胰島細胞的作用[10]。本研究結(jié)果還顯示，治療后兩組患者的血清GLP-1水平均較治療前升高，且觀察組升高更顯著，表明利拉魯肽能上調(diào)T2DM患者的血清GLP-1水平，該結(jié)果與既往研究結(jié)果相似[11]。另外，本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者治療期間均未發(fā)生嚴重胃腸道反應(yīng)以及嚴重低血糖事件，表明二甲雙胍與利拉魯肽的安全性較高。本研究尚存在樣本量較少、觀察時間較短等缺陷，仍需延長研究時間并擴大樣本量以進一步驗證本研究結(jié)果。