肺動脈高壓心肌纖維化磁共振評價及臨床意義

陳小玲 陳玉成

(四川大學華西醫(yī)院心血管內(nèi)科，四川 成都 610041)

肺動脈高壓(pulmonary hypertension，PH)是指各種原因引起的肺動脈壓力升高，右室后負荷進行性升高，最終導致右心心力衰竭和死亡。目前國際和國內(nèi)指南對PH的診斷標準為：海平面狀態(tài)下、靜息時，右心導管測量肺動脈平均壓(mean pulmonary artery pressure，mPAP)≥25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)。根據(jù)臨床表現(xiàn)、病理特點、血流動力學特點以及治療策略等，將PH分為5組，分別為動脈型肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)、左心疾病所致PH、呼吸系統(tǒng)疾病和/或缺氧所致PH、肺動脈阻塞性疾病所致PH和未知因素所致PH[1]。在PH狀態(tài)下，右室將發(fā)生一系列重塑改變，其中心肌纖維化是右心室重塑的主要病理生理改變之一，在右心功能不全的發(fā)生和演進中發(fā)揮重要作用。心臟大血管磁共振成像(cardiovascular magnetic resonance imaging，CMR)作為評價右心的無創(chuàng)影像金標準[2]，已廣泛應用于PH右心形態(tài)、功能及組織特征學的評估中[3]，尤其是心肌延遲強化(late gadolinium enhancement，LGE)及T1 mapping技術使得無創(chuàng)評估右室纖維化成為可能。

1 PH的流行病學

西方國家普通人群中PH患病率約為1%，在年齡>56歲人群中為10%，多以左心疾病相關PH和呼吸系統(tǒng)疾病或缺氧所致PH最常見[4]。中國PH流行病學統(tǒng)計資料相對匱乏，國內(nèi)最常見的PH病因是先天性心臟病，其次是結締組織疾病(其中以系統(tǒng)性紅斑狼瘡和干燥綜合征最為多見)以及特發(fā)性肺動脈高壓(idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH)[5]。2007年中國進入PH靶向藥物治療時代后，國內(nèi)IPAH患者的預后顯著改善，1、3年生存率由之前的68.0%和38.9%提升到92.1%和75.1%[5-6]，與西方發(fā)達國家水平相差無幾。盡管PH的預后得到較大改善，PH仍是一個病死率高的嚴重疾病，造成巨大的社會經(jīng)濟負擔。

2 PH心肌纖維化形成病理生理機制

正常情況下，心肌細胞外廣泛的細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)可防止心肌細胞被過度拉伸，從而維持心肌細胞正常排列以及心室正常形狀。ECM還起到轉(zhuǎn)化收縮期機械力以及促進舒張期心肌纖維舒張的作用[7]；心肌成纖維細胞是合成心肌初級膠原的細胞，但在右室后負荷過載時，心肌成纖維細胞過度活化、增殖，產(chǎn)生大量膠原物質(zhì)沉積于ECM中，導致膠原交聯(lián)改變、ECM容積擴大和完整性喪失、心肌僵硬度增加，使得ECM功能異常，最終導致心室擴張以及心功能不全[8]。值得注意的是，右室心肌膠原蛋白含量較左室高[7.4%(右室) vs 5.5%(左室)]，且右室后負荷增加將近5倍時才出現(xiàn)右心衰竭，而左室在后負荷增加不到50%時即可出現(xiàn)左心衰竭。這一現(xiàn)象可能與上述左右室膠原纖維含量的不同，左右室對壓力負荷適應差異相關[9]。

3 右室心肌纖維化對PH右心功能的影響

過度的心肌纖維化導致心肌收縮期能量消耗增多，引起舒張期泵功能不全，心室舒張早期充盈受損。此外，膠原纖維過多沉積在ECM中，導致心肌僵硬度增加，舒張功能進一步受損。心室舒張期充盈將更多依賴于舒張晚期的心房收縮，整個舒張期有效充盈效率大大減低[9]。右室心肌纖維化還損害心室收縮功能，已有研究表明過度纖維化與心肌細胞間縫隙連接的丟失有關，心肌細胞同步激活所必需的細胞傳導大受影響[10]。纖維化還影響了心肌細胞的興奮收縮偶聯(lián)過程，使得心肌收縮不協(xié)調(diào)[8]。過度纖維化還可導致心肌細胞電傳導速度減慢甚至中斷，引起各種心律失常。由此可見右室纖維化嚴重影響了PH患者右室舒張及收縮功能，故而對右室纖維化的評估有助于全面了解右心功能狀態(tài)，反映疾病的嚴重度。

4 PH患者心肌纖維化的CMR評估技術

心內(nèi)膜活檢是目前診斷心肌纖維化的最準確手段，但其為侵入性操作且實施難度大，并未在臨床上廣泛應用。既往對PH患者心肌活檢的小樣本研究多來源于尸檢或移植心臟，此時多為疾病終末期，不能反映疾病早期的纖維化情況。而CMR的組織特征學評價技術為早期監(jiān)測心肌纖維化的發(fā)生和發(fā)展提供了可能。現(xiàn)有CMR對PH心肌纖維化評估技術主要以LGE和T1 mapping技術為主。LGE是一種定性評估心肌纖維化的方法。在靜脈注射釓對比劑后，纖維化區(qū)域釓對比劑洗脫延遲，滯留于擴張ECM中，在CMR圖像上纖維化區(qū)域表現(xiàn)為高信號。LGE現(xiàn)已成為無創(chuàng)評估心肌疤痕和局部纖維化的常用方法[11]。T1 mapping技術即縱向弛豫時間定量成像技術，包括了注射造影劑之前的平掃T1 mapping(pre-contrast T1，pre T1/native T1)及注射造影劑之后的對比T1值(post-contrast T1，post T1)。根據(jù)不同組織的T1值不同來反映纖維化程度，但native T1值同時反映了細胞內(nèi)外纖維化情況，而聯(lián)合native T1和post T1時間計算的細胞外體積分數(shù)(extracellular volume fraction，ECV)，可除外細胞內(nèi)纖維成分的影響，更加準確地評價細胞外間質(zhì)纖維化程度[12]。

5 CMR對PH患者心肌纖維化評價的臨床價值

5.1 PH心肌纖維化的CMR特征及診斷價值

PH患者心肌可出現(xiàn)彌漫性纖維化，但也有其特殊之處。不同于心肌梗死或擴張型心肌病患者，PH患者的心肌纖維化最常見于右室插入部，其次為室間隔[9]。LGE多見于上述部位，右室及左室壁的LGE較為少見，但Pagano等[13]也曾報道過PAH患者右室及左室下壁的LGE。native T1及ECV值升高的部位與LGE相似，以右室插入部位和室間隔為主[14-15]。不同的是，右室壁及左室壁的native T1及ECV值也明顯升高[14]。這一點可說明PH患者心肌纖維化彌散，心臟各部位均可受累，但心肌纖維化在PH各亞組間并無差別，僅在左心疾病相關的PH隊列中觀察到LGE出現(xiàn)比例較IPAH及慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(pulmonary hypertension due to chronic thrombotic and/or embolic disease，CTEPH)人群低，但這一現(xiàn)象可能與左心疾病相關PH患者mPAP更低相關[16]。native T1及ECV值在各亞組中也無明顯差異[17]。LGE定性評估不能體現(xiàn)心肌整體纖維化的真實水平，而T1 mapping技術對心肌彌漫性纖維化的定量檢測恰好彌補了這一不足，更加敏感地檢測出心肌纖維化重構。PH患者右室插入部顯著的纖維化是PH較為特征性的影像學表現(xiàn)，無論是插入部位出現(xiàn)LGE或是native T1及ECV值的明顯升高，都能將PH患者同健康對照人群區(qū)分開來[16-19]，Wang等[20]指出PAH右室插入部的native T1值較重度主動脈瓣狹窄者顯著升高(P=0.015)，但并未深入探究native T1值對PAH的診斷價值。Swift等[16]曾指出T1 mapping技術并不能準確區(qū)分PAH患者與非PAH患者。可見CMR對于心肌纖維化的評價對PH患者是具有診斷價值的，但在與其他疾病的鑒別診斷方面的價值仍待進一步研究。

5.2 CMR評價心肌纖維化反映PH的嚴重度

右室后負荷的升高導致了心肌纖維化重構，研究也發(fā)現(xiàn)PH患者的心肌纖維化同血流動力學參數(shù)呈現(xiàn)出顯著的相關性。如右室插入部的LGE與mPAP呈現(xiàn)高或中度相關[18，21]，Patel等[14]發(fā)現(xiàn)PAH患者右室ECV與肺血管阻力(r=0.63，P=0.02)相關；此外，右室插入部native T1值與右室后負荷(mPAP)以及右房壓力、N末端腦鈉肽前體和混合靜脈血氧飽和度等危險分層指標呈現(xiàn)顯著的相關性[22-23]。雖然現(xiàn)在右心纖維化的評估未應用于疾病危險分層，但其與反映疾病嚴重程度的有創(chuàng)血流動力學指標存在顯著相關性，或許可替代有創(chuàng)導管檢查用于疾病危險分層，但這仍需進一步研究驗證。PH患者心肌纖維化還與右心結構以及右心功能重構之間存在顯著相關性。如右室插入部native T1值隨著室間隔彎曲度和左室收縮期離心指數(shù)的惡化而升高[17，23]；右室游離壁及室間隔的纖維化隨著右室擴大而加重[24]；心肌纖維化還嚴重影響了右室的收縮及舒張功能，如Habert等[25]發(fā)現(xiàn)右室ECV還與基于心臟超聲的三尖瓣瓣環(huán)收縮期峰值運動速度(S’波)、右室縮短分數(shù)和三尖瓣環(huán)收縮期位移等反映右室收縮功能的指標存在顯著負相關；Roller等[19]發(fā)現(xiàn)CTEPH患者右室插入部的native T1和ECV隨右心室射血分數(shù)的降低而升高。組織活檢證實了PAH患者較正常對照右室纖維化明顯，右室舒張期僵硬度顯著升高[26]。隨后Tello等[27]指出PH患者右室native T1值與右室壁僵硬度相關，僵硬度增加者舒張功能明顯受損。

PH心肌纖維化與右室擴張、右室收縮功能下降、心室僵硬度增加等指標之間存在顯著的相關性，不僅間接反映疾病嚴重程度，還提示心肌纖維化對心臟功能的損害重，是導致右室功能不全的重要原因之一。

5.3 CMR評價心肌纖維化對PH預后評估的價值

心肌纖維化與右心功能之間密切相關，而右心功能又是決定患者預后的重要因素。目前心肌纖維化對預后的提示價值并無統(tǒng)一結論。如Freed等[28]發(fā)現(xiàn)右室插入部LGE陽性的患者出現(xiàn)臨床惡化的風險是LGE陰性者的10倍，但Swift等[29]發(fā)現(xiàn)插入部位和室間隔LGE患者，較僅有插入部出現(xiàn)LGE患者的右室擴張更明顯，混合靜脈血氧飽和度更低，預后更差，但其并非死亡的獨立危險因素。Saunders等[17]發(fā)現(xiàn)native T1升高程度與PH患者死亡并無明顯關系；顯然LGE與預后的關系較native T1更加緊密，這或許是由于LGE所檢出的是心肌纖維化較重的核心區(qū)域，此時心功能或已處于失代償期，故與不良預后相關性更為顯著。LGE總量大小與是否使用PH靶向治療及不同的藥物治療方案并無相關性[30]。這也許意味著一旦出現(xiàn)LGE區(qū)域，即使經(jīng)過藥物治療也不可逆轉(zhuǎn)。然而Roller等[31]在接受肺動脈球囊擴張血管成形術的CTEPH人群中卻觀察到右室前插入部、室間隔native T1值以及經(jīng)面積矯正后的右室平均native T1值較術前顯著降低，由此提示早期解除右室的后負荷，心肌纖維化是可以被逆轉(zhuǎn)的。綜上，基于CMR的心肌纖維化評價對PH患者的預后具有一定的提示意義。T1 mapping技術對心肌彌漫性纖維化的早期、定量檢測，有望應用于疾病進展及治療效果的監(jiān)測，以指導治療方案選擇。

6 總結

PH患者右室長期處于壓力過負荷的狀態(tài)下，導致心肌纖維化發(fā)生，其中以室間隔右室插入部最為明顯，是PH患者較為特征性的表現(xiàn)，對PH患者具有一定的診斷價值。PH心肌纖維化與血流動力學指標及右心結構及功能之間密切相關，為PH疾病嚴重程度判斷提供了重要信息。總體而言，基于CMR的心肌纖維化評價不僅有助于了解PH疾病發(fā)生和發(fā)展的病理生理過程，更有利于PH嚴重度評價及預后的判斷。未來仍需更多的研究來明確心肌纖維化對PH患者預后預測及治療效果監(jiān)測方面的價值。