腸道微生態與脊柱關節病的關系

張瑾，俞秋霞，俞天航，范麗怡，丁健

脊柱關節病（SpA）是一組系統性的慢性炎癥性疾病，發病率為0.2%～1.6%，特征性表現為中軸炎癥及外周表現，如不對稱性單關節或寡關節炎、指（趾）炎、附著點炎等，還可以出現關節外表現，如銀屑病、葡萄膜炎、炎癥性腸病（IBD）等。SpA 主要包括強直性脊柱炎（AS）、反應性關節炎（ReA）、瑞特綜合征（RS）、銀屑病關節炎（PsA）、炎性腸病關節炎及未分化脊柱關節病（uSpA）等類型。各種SpA 的病因與發病機制并不完全明確，盡管均與HLA-B27 密切相關，但是并不能完全解釋疾病的發生。

有研究顯示，AS患者的IBD發生率比普通健康人高5.3 倍，而高達13%的IBD 患者可發展為AS。約60%的中軸型SpA（axSpA）患者存在亞臨床腸道炎癥，其中5%～10%可發展為明確的IBD。慢性腸道炎癥往往提示與更廣泛的骶髂關節骨髓水腫相關。越來越多的證據表明腸道與SpA 間的聯系，并提出“腸-關節軸理論”，成為SpA 新興的研究領域。

腸道微生態主要由腸道菌群和宿主的腸道環境互相作用形成，在維持腸道穩態中起著重要的作用。人體胃腸道包含100 萬億的細菌微生物，廣泛參與人體各種生理活動，如營養吸收、代謝調節、局部免疫等，與人體健康與疾病密切相關。腸道微生物多樣性的降低，有益菌的減少，有害微生物的過度生長都可能引發不受控的免疫反應，導致腸道損傷。腸道菌群失調，增加腸道通透性，微生物暴露于黏膜免疫系統觸發免疫反應，導致不同疾病的發生。本文重點關注腸道微生態對SpA 的影響，并探討微生物群在SpA 治療中的潛在價值。

1 腸道微生態失調與SpA

有研究證實AS患者和健康對照組（HC）之間存在腸道微生物群的差異。Asquith 等甚至發現HLAB27 陽性的HC 與HLA-B27 陰性的HC 之間腸道菌群也存在顯著差異。這提示腸道微生態的失調可能影響AS 的發生發展，而不是繼發于疾病。

動物實驗證實，HLA-B27 可能改變腸道微生物組組成，而腸道微生物群的改變在SpA 的發生發展中起了至關重要的作用。與野生型大鼠相比，HLAB27 轉基因大鼠的普雷沃氏菌種（Prevotella specie）增加，理研菌科（Rikenellaceae）相對豐度減少，HLAB27/h 2m 和h 2m 中普通擬桿菌（Bacteroides vulgatus）的豐度增加。HLA-B27 陽性的無菌小鼠并不發生AS，而在進行了腸道細菌定植后，超過80%的小鼠發展為AS 和腹瀉。不同的腸道微生物組組成也會影響AS 的腸道炎癥程度，尤其是擬桿菌種（Bacteroides specie），與B27 轉基因大鼠的腸道炎癥有關。Yin 等在AS 患者的糞便中還發現了與HLAB27 呈現的表位同源的細菌肽，這表明細菌很可能參與驅動HLA-B27 相關的免疫反應。

腸道微生態失調與AS患者的疾病活動性相關。有研究證實，結腸活檢標本中小桿菌屬（Dialister）的豐度與AS 疾病活動性評分（ASDAS）呈正相關，糞便中活潑瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）的豐度與Bath 強直性脊柱炎疾病活動性指數（BASDAI）呈正相關。腸道微生態失調也與AS患者的腸道炎癥相關。

盡管大量研究表明AS 患者存在明顯的糞便微生物群模式，但是結果并不一致。北京協和醫院一項研究顯示，與HC 相比，中國AS 患者糞便樣本中以擬桿菌門（Bacteroides）富集為主，并且出現腸道菌群基因多態性和基因種類豐度的下降。瑞典一項研究顯示，AS 患者糞便樣本中變形桿菌門（Proteobacteria）、腸桿菌科（Enterobacteriaceae）、桿菌綱（Bacilli）、鏈球菌種（Streptococcus species）和放線菌門（Actinobacteria）的豐度較高，而擬桿菌（Bacteroides）和毛螺旋菌科（Lachnospiraceae）的豐度較低。法國一項研究發現，SpA 患者的糞便樣本中存在疾病特異性微生態失調，即活潑瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）的豐度較高；然而，這一結果并沒有在另一項研究中得到驗證。在SpA 患者的糞便樣本中還觀察到普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）豐度有下降趨勢，體內體外試驗均證實該菌株具有較強的抗炎作用。一項關于銀屑病及PsA 的系統綜述顯示，普雷沃氏菌屬（Prevotella）、阿克曼菌屬（Akkermansia）、糞桿菌屬（Faecalibacterium）和瘤胃球菌屬（Ruminococcus）在銀屑病和PsA 中的豐度下降，其中阿克曼菌屬（Akkermansia）的減少與肥胖、代謝綜合征、年齡相關，而糞桿菌屬（Faecalibacterium）的減少亦見于特應性皮炎。在ReA 患者中，則可見歐文氏菌屬（Erwinia）、假單胞菌屬（Pseudomonas）、沙門氏菌屬（Salmonella）、志賀氏菌屬（Shigella）和彎曲桿菌屬（Campylobacter）富集。

SpA患者生物制劑治療前后也觀察到微生物組組成的變化。一項針對SpA 和PsA 的研究發現，與HC 相比，SpA/PsA 患者具有獨特的微生物組特征，梭狀芽孢桿菌目（Clostridiales）和丹毒絲菌目（Erysipelotrichales）豐度增加，擬桿菌目（Bacteroidales）豐度較低。經抗TNF 治療后，梭狀芽孢桿菌目（Clostridiales）豐度增加，擬桿菌目（Bacteroidales）豐度減少。有趣的是，經抗IL-17 治療后，梭狀芽孢桿菌目（Clostridiales）豐度降低，而擬桿菌目（Bacteroidales）豐度增加。該隊列中還觀察到真菌組的變化，即在接受抗TNF 和抗IL-17 治療后，SpA/PsA 患者均表現為真菌類酵母菌目（Saccharomycetales）豐度增加。

目前的研究并沒有SpA特異性腸道微生物組或真菌組模式的結論性發現。各種研究結果的差異可能是由于宿主因素、環境因素、DNA提取方案及PCR引物選擇等技術差異造成的。通過了解這些因素，未來可以進行更好的研究設計，以確定疾病特異性的腸道微生物群。

2 腸道微生態失調導致的結構異常

在健康狀態下，腸血管屏障和腸上皮屏障通常可以確保腸道內的微生物與固有層和免疫細胞之間的分隔，這樣可避免抗原進入血液，并阻止細菌移位。這些屏障由蛋白質相互作用的網絡組成，以連接腸道上皮細胞，包括緊密連接、橋粒和黏附連接。腸道短鏈脂肪酸（SCFA）通常通過減少促炎因子和增強Treg細胞應答來發揮抗炎作用，特別是丁酸鹽，可以減少細菌移位，增強腸道整體的屏障功能。而微生態失調已被證實可以影響SCFA 水平。據報道，將黏蛋白降解為SCFAs的黏液阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）在PsA 隊列中是缺失的，在IBD 中也較HC 的少。上皮細胞的凋亡或因微生物感染而使緊密連接受損也可造成腸道屏障的破壞。在SpA 腸道中，黏附性和侵襲性細菌的存在與緊密連接蛋白claudin 4 和封閉蛋白（occludin）的表達降低有很強的相關性。隨之而來的是連蛋白（zonulin）和PV1 蛋白的表達上調，前者調節緊密連接的通透性，后者則標志著慢性腸炎條件下內皮細胞的通透性。在HLAB27 轉基因大鼠中也觀察到這些黏附性細菌的存在和occludin 的下調，這些發現可以通過抗生素治療糾正。此外，zonulin 被認為是誘發疾病和控制免疫細胞從腸道向關節遷移的關鍵，使用靶向zonulin 的拮抗劑可以減輕關節炎，并抑制腸道免疫細胞向滑膜組織遷移。腸道結構的其他變化還包括上皮細胞從基底膜脫落和血管炎改變。總而言之，這些研究支持腸道微生態失調在改變SpA的腸道通透性和完整性方面發揮作用。

3 腸道微生態失調導致的免疫異常

腸道微生態失調可導致SpA 的腸道通透性增加、結構受損，微生物浸潤由此發生，MAIT、iNKTs、ILC3 和 T 等細胞對微生物產物做出反應，并觸發下游的級聯信號事件，從而誘導細胞分化和調節細胞因子應答。其他細菌信號，如鞭毛蛋白和脂多糖（LPS），促進IL-1、IL-6 和IL-23 的釋放，從而創造有利于TH17 分化的微環境。回腸末端的潘氏細胞具有激活和放大先天免疫反應的能力，它們被紊亂的腸道微生態激活，產生大量抗菌肽，同時釋放IL-23和IL-7 細胞因子，這也能誘導ILC3 和MAIT 細胞的分化。此外，細菌產物移位到淋巴系統，最終到達血液，甚至更遠。這就是SpA 的“腸道微生態失調假說”，解釋了為什么SpA 血清中升高的IgA 和IgG 抗體具有潛在的抗微生物活性。通過滲漏進入機體的微生物持續存在，微生物抗原持續刺激引起腸黏膜IgA 反應異常和炎性因子的過度表達，成為SpA 發病的重要原因之一。

4 潛在的治療方法

目前，非甾體類抗炎藥和生物制劑包括抗TNF和抗IL-17，是SpA 的主要治療藥物。隨著越來越多的證據支持腸道和SpA 之間的聯系，人們開始關注調節腸道菌群的新療法，如抗生素，益生菌/益生元和糞便移植（FMT）。

柳氮磺胺吡啶（SASP）主要由水楊酸和一種抗生素（磺胺吡啶）組成，對外周型SpA 和IBD 均有效。IBD 患者服用SASP 后，發現無芽孢厭氧菌數量減少。SpA 患者服用SASP 后腸道炎癥緩解，關節癥狀改善。莫西沙星是一種氟喹諾酮類藥物，有研究顯示，莫西沙星可以顯著改善AS患者的疾病活動性和炎癥標志物水平。另一種抗生素利福昔明可有效阻止AS進展，并在小鼠模型中證實可以調節腸道微生物群組成。但是這些結果都是基于小樣本量的試驗或動物模型，有待更大規模的臨床試驗來驗證抗生素治療SpA 的療效。

益生菌是有益活細菌和酵母的組合。益生元是促進特定細菌生長的有益纖維。在發生結腸炎、胃炎和全身炎癥的HLA-B27 轉基因大鼠中，鼠李糖乳桿菌（Lactobacillus rhamnosus）可有效改善結腸炎。另外益生元也能有效減輕HLA-B27 轉基因大鼠的結腸炎。這些都提示益生菌和益生元對疾病有潛在的調節作用。然而，在一項隨機對照試驗發現，口服益生菌并不能有效治療SpA。未來的臨床研究有必要確定有益的細菌菌株，從而確定可以調節腸道菌群，并明確治療SpA 的最佳益生菌/益生元配方。

FMT通過轉移健康個體的腸道細菌和微生物來恢復腸道內環境的穩態，對難治性和復發性難辨梭菌（Clostridium difficile）感染療效顯著。FMT 在IBD、代謝性疾病和其他自身免疫性疾病（包括axSpA）等疾病中的應用越來越普遍。但在最近發表的一項針對活動性外周型PsA的隨機雙盲安慰劑對照的臨床研究中，FMT的效果似乎并不如安慰劑，這有待更多的研究來驗證FMT 在SpA 中的療效。

5 結論

腸道菌群在SpA 發病機制中發揮重要作用，明確與SpA 相關的核心微生物群，可能是治療axSpA的一個有前途的治療靶點。隨著對SpA 腸道微生態系統的深入研究，抗生素、益生菌、益生元和FMT等潛在的治療藥物可能通過精確的微生物群調節來幫助SpA恢復正常腸道菌群，并有望實現axSpA治愈。有待將來進一步研究腸道微生態的其他潛在價值，包括鑒定可以作為生物標志物預測生物制劑療效的腸道細菌，以指導SpA 個體化治療。在AS 前期診斷中引入標志微生物檢測，使快速、準確地診斷AS成為可能。

（參考文獻略，讀者需要可向編輯部索取）