個體化給藥決策支持系統SmartDose對成人萬古霉素穩態谷濃度預測能力的回顧性評估

趙麗巖 吳海燕 陳仰青

中山大學附屬第一醫院藥學部，廣東省廣州市 510080

萬古霉素是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等革蘭陽性耐藥菌感染的一線用藥[1]，其穩態谷濃度(Steady-state trough concentration,Css,trough)是否達標是感染治療成敗的重要因素，且合理的用藥劑量是減少不良反應、降低病原菌產生耐藥的必要條件[2]。萬古霉素治療窗窄，谷濃度應控制在10～20 mg/L，但萬古霉素在人體中的藥代動力學存在較大的個體差異[3]，基于群體藥代動力學模型給藥有利于提高患者血藥濃度達標率和細菌清除率[4]。上海復旦大學附屬華山醫院牽頭建立了萬古霉素個體化給藥決策支持系統SmartDose，該系統基于群體藥動學結合貝葉斯估算的最大后驗貝葉斯法(Maximum a posterior Bayesian estimation，MAPB)，調整患者給藥間隔、估算給藥劑量、預測血藥濃度，輔助萬古霉素初始給藥方案的制定，并能夠根據實測萬古霉素谷濃度調整給藥方案[5]。但該支持系統目前尚缺乏足夠的循證醫學證據支持，其預測能力仍需要更多的使用人群進行驗證。本文將對SmartDose決策支持系統對萬古霉素血藥濃度的預測能力進行回顧性分析，評估其用于輔助臨床決策的可行性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年1月—2019年10月就診于廣州市某三甲醫院并接受過萬古霉素靜脈治療的患者數據。納入標準：至少接受過1次萬古霉素血藥濃度監測；用藥時年齡≥18周歲；萬古霉素血藥濃度達到穩態;采血方法、時間等均正確。排除標準：用藥期間接受血液透析、腹膜透析、體外膜氧合(ECMO)；無法獲取體質量、肌酐值、給藥方案；孕婦。

1.2 方法

1.2.1 萬古霉素血藥谷濃度檢測方法:采血時間至少為給藥3次后的下1次給藥0.5h前，血藥濃度由廣州市某三甲醫院檢驗科統一檢測。檢測方法為均相酶放大免疫法，檢測儀器為西門子Viva-E全自動藥物濃度分析儀，檢測試劑盒為西門子公司萬古霉素檢測試劑盒(Emit2000 Vancomycin Assay)，質控品為伯樂生物制劑公司血清質控品(Liquichek therapeutic drug monitoring control)。

1.2.2 SmartDose使用方法：SmartDose個體化決策支持系統是基于Web的應用系統，代碼和數據均托管于SQL Server遠程服務器，無須安裝軟件，使用瀏覽器登錄即可，本研究使用的網址為https://smartdose03.hfjk.net:28080/#/tdm/account/login，由復旦大學附屬華山醫院SmartDose工作組提供權限。參考文獻報道的方法[6]，在SmartDose“初始方案”欄輸入患者年齡、性別、體質量、血肌酐數據，在“自定義方案”模塊中按照患者的實際給藥方案選定給藥間隔、輸入初始給藥劑量和輸注時間，重復點擊“添加”按鈕即可生成該患者血藥濃度曲線預測圖，以給藥3次后、下次給藥前0.5h的萬古霉素濃度作為Css,trough預測值，即初始預測值。對于接受過多次萬古霉素血藥濃度監測的患者，在“自定義方案”模塊輸入患者已知的濃度結果、給藥時間、給藥劑量、給藥間隔和輸注時間，即形成調整后的血藥濃度曲線預測圖，以給藥至少3次后、下次給藥前0.5h的數值作為調整方案后Css,trough的預測值，即調整預測值。

2 結果

2.1 病例資料 共收集172例就診患者的共242個血藥濃度臨床監測數據，其中165個男性患者數據，77個女性患者數據；年齡(52.0±15.8)歲，中位數55歲，極小值18歲，極大值84歲；體質量(58.8±11.4)kg，中位數58.0kg，極小值35.3kg，極大值97.0kg；血清肌酐(141.8±176.1)μmol/L，中位數79μmol/L，極小值30μmol/L，極大值1 075μmol/L。

2.2 萬古霉素谷濃度預測值與實測值的相關性分析 回顧分析172例患者的242個萬古霉素血藥濃度數據，得出實測Css,trough為(18.84±12.28)μg/ml；應用SmartDose計算得240個Css,trough預測值，預測谷濃度為(14.68±9.25)μg/ml。實測值與預測值呈顯著正相關(ρ=0.632,P<0.01)。

2.3 萬古霉素Css,trough初始預測和調整預測的預測效能分析 在SmartDose中輸入年齡、性別、體質量、血肌酐數據，在“自定義方案”模塊中按照患者的實際給藥方案選定給藥間隔、輸入初始給藥劑量和輸注時間，系統給出血藥濃度—時間預測曲線，可獲得穩態谷濃度初始預測值；對于接受過多次萬古霉素血藥濃度監測的患者，在“自定義方案”模塊輸入患者已知的濃度結果、給藥時間、給藥劑量、給藥間隔和輸注時間，即形成調整后的血藥濃度曲線預測圖，可獲得穩態谷濃度調整預測值。結果顯示，MPE調整=-1.29，MPE初始=-5.25，MAE調整=2.38，MAE初始=7.54，初始預測值的準確度和精密度較差，調整預測值的準確度和精密度優于初始預測值。

2.4 對比SmartDose對不同性別、年齡患者的預測效能 結果顯示，男性患者血藥谷濃度的預測效能的準確性和精密度高于女性患者血藥谷濃度的預測效能(MPE女=-4.99，MPE男=-3.99，MAE女=8.18，MPE男=6.47)。65歲以上患者的預測效能的準確性和精密度高于18～65歲患者血藥谷濃度的預測效能(MPE>65歲=-3.06，MPE18～65歲=-4.62，MAE>65歲=6.21，MAE18～65歲=7.23)。

3 討論

萬古霉素是目前治療耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)等革蘭陽性耐藥菌感染的一線用藥。萬古霉素屬于時間依賴型抗菌藥物，測量藥物血藥谷濃度能夠預測藥物的療效，萬古霉素在體內組織再分布速度緩慢，導致峰濃度難以監測，所以測量藥物峰濃度意義較小。萬古霉素血藥谷濃度是否達標是嚴重感染治療成敗的重要因素，且合理的用藥劑量是減少不良反應、降低病原菌產生耐藥和獲取良好臨床療效的必要條件，故需進行治療藥物監測。在監測萬古霉素谷濃度時，為保證其達到穩態，應在第4劑給藥前0.5h進行監測[3],臨床萬古霉素調整給藥方案后需要再次監測，直至血藥濃度達到穩態。

中國藥理學會發布的萬古霉素治療藥物監測指南建議非重癥患者穩態血藥谷濃度維持在10～15μg/ml，重癥患者可提高到10～20μg/ml[7]。一項評價萬古霉素治療藥物監測必要性的Meta分析結果顯示，萬古霉素治療藥物監測能顯著增加臨床有效率和降低腎毒性發生率[8]。在萬古霉素臨床應用中，穩態谷濃度達標率較低，納入141例患者的一項研究中，萬古霉素首次監測谷濃度達到治療范圍內僅43例(30.50%)，在參考首次監測血藥谷濃度的基礎上，調整萬古霉素給藥方案，達到穩態后，再次監測結果的總達標率也僅為32.81%[9]。

因萬古霉素在人體中的藥代動力學存在較大的差異, 導致臨床給藥方案需要個體化[5]，利用藥代動力學模型(PK模型)可以闡述患者體內藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程(ADME)，應用相關PK軟件計算對應的參數，了解藥物在體內的ADME過程對制定合理的臨床給藥方案、減少不良反應及評估藥物相互作用有重要意義[10]。

個體化給藥決策支持系統SmartDose是基于中國人群的萬古霉素群體藥動學特征參數，結合R語言rjags包的最大后驗貝葉斯算法研制的。該系統可針對多種人群制定個體化的萬古霉素給藥方案，功能包括：制定初始方案、根據血藥濃度監測結果調整方案、自定義給藥方案，結合患者年齡、性別、監測肌酐值、給藥劑量和給藥間隔等數據模擬萬古霉素血藥濃度曲線。根據患者年齡、性別、監測肌酐值、給藥劑量和給藥間隔等數據，計算出患者個體差異對PPK模型參數的影響，模擬萬古霉素血藥濃度曲線，計算治療時的最佳給藥劑量和預測其體內血藥濃度。有研究報道[6]，SmartDose系統對初始給藥方案的穩態血藥谷濃度具有較好的預測能力，可以提前預測萬古霉素穩態谷濃度并推薦最優給藥方案，提高用藥的有效性和安全性，但該模型的預測效能仍需更多的循證醫學證據支持。

本文利用172例患者的萬古霉素血藥濃度、病理情況、生理狀態等數據，對SmartDose系統的預測效能進行回顧性評估。得出萬古霉素實測穩態谷濃度為(18.84±12.28)μg/ml，預測穩態谷濃度為(14.68±9.25)μg/ml，實測值與預測值呈顯著正相關。筆者進一步比較了初始預測值(患者本次使用萬古霉素未接受過穩態谷濃度測定)和調整預測值(患者本次用藥已接受過穩態谷濃度測定)的準確度和精密度。由于調整預測值在計算時增加了實際監測的血藥濃度，能夠對系統計算進行一定的修正，所以該系統調整預測值的預測效能大幅優于初始預測值(MPE調整=-1.29，MPE初始=-5.25)，因此建議將SmartDose系統應用于已監測過一次萬古霉素穩態谷濃度的場景。

此外，年齡是患者用藥后血藥濃度是否能達目標值的獨立危險因素[11]，而男性患者的肌酐清除率與女性的肌酐清除率在計算時仍存在差異，所以預測時應當著重性別的不同。因此，本文對比了SmartDose系統在不同年齡、性別人群中的萬古霉素穩態谷濃度預測效能，結果顯示65歲以上患者預測效能的準確性和精密度高于18～65歲患者，男性患者預測效能的準確性和精密度高于女性患者。

綜上所述，SmartDose決策支持系統對萬古霉素穩態谷濃度具有較好的預測效能，且結合已獲得的萬古霉素穩態谷濃度監測數據對下一次谷濃度的預測效能顯著優于初始谷濃度預測，在男性和老年患者的預測效能略優于女性和非老年成人患者。建議該三甲醫院將SmartDose系統應用于已監測過1次萬古霉素穩態谷濃度的場景，以優化給藥方案，提高療效，減少藥品不良反應，促進臨床個體化給藥。