45例兒童神經母細胞瘤臨床分析

張國鋒　侯廣軍　耿憲杰　張春英　張現偉　郜向陽

【摘要】 目的 總結分析45例兒童神經母細胞瘤（NB）患兒的臨床特點及預后。方法 45例神經母細胞瘤患兒的臨床資料， 分析臨床表現、臨床分期及治療情況。通過復診、電話、信訪等方式了解患兒術后預后情況。結果 45例神經母細胞瘤患者中75.0%的發病年齡在3歲以下， 男女之比為2：1， 腫瘤原發于腎上腺28例（62.2%）， 后腹膜5例（11.1%）， 頸部6例（13.3%）， 縱隔6例（13.3%）， 首發癥狀為腹部腫物者38例（84.4%），伴有腹痛30例（66.6%），腹脹20例（44.4%），胸腔積液6例（13.3%）， 伴有發熱10例（22.2%）。就診時遠處轉移12例（26.6%），其中肺轉移5例（6.4%）， 肝轉移7例（5.1%）。45例患兒中行尿香草扁桃酸VMA定量檢測>30 mg/24 h者30例（78.9%）， 45例行血清NSE檢測， >100 ng/L者41例（91.1%），29例行甲胎蛋白（AFP）定性檢測， 均為陰性， 30例行血清乳酸脫氫酶（LDH）檢測，其中>700 U/L者25例（83.3%）。生存情況：8例無瘤生存， 14例帶瘤生存， 9例因術后放棄化療而死亡， 9例因病情惡化或者復發死亡， 1年生存率：81.6%， 2年生存率53.5%， 5年生存率12.8%。結論 神經母細胞瘤以3歲以內發病率高， 男性多于女性， 首發癥狀為腹部腫物， 可伴有發熱等癥狀， 檢測VMA、血液神經元特異性烯醇化酶（NSE）及LDH有助于NB的早期診斷， 同時要加強醫患溝通， 堅持完成化療， 提高患兒生存率。

【關鍵詞】 神經母細胞瘤；臨床特點；臨床分期；生存率

神經母細胞瘤（neuroblastoma， NB）是兒童常見的顱外實體惡性腫瘤， 是來源于腎上腺髓質或脊椎旁交感神經系統的未成熟的胚胎細胞， 占兒童惡性腫瘤7%～8%[1]， 可發生在交感神經鏈任何部位或腎上腺髓質， 腹部是最常見發病部位。由于本病起病隱匿， 部分患兒就診時腫瘤已遠處轉移， 無法完全切除， Kiely等[2]報道NB患者的切除率僅為89%， 在國內這一比率更低。近年來， 隨著新的化療方案在神經母細胞瘤治療中的應用， 神經母細胞瘤患兒的生存率得到了很大的提高， 但是晚期神經母細胞瘤的預后仍然很差， 作者回顧總結了45例兒童神經母細胞瘤患兒的臨床資料，總結分析患兒的病史、臨床表現、臨床分期等情況，以期為臨床工作中進一步提高患兒的生存率提供一定的參考。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 納入對象為2004年5月～2012年5月在鄭州市兒童醫院確診為腹部神經母細胞瘤的45例患兒的臨床資料。45例患兒均經手術后病理組織檢查證實或者經骨髓穿刺細胞學證實， 根據手術情況、病理學檢查和胸片檢查情況， 進行明確的臨床分期。

1. 2 隨訪 2010年3～5月通過查閱病歷獲取45例患兒的一般臨床資料， 分析臨床表現、臨床分期及治療情況。2010年5～9月通過復診、電話、信訪等方式了解患兒術后預后情況。隨訪時需復查血常規、肝腎功能、血NSE、乳酸脫氫酶。

2 結果

2. 1 一般資料 45例患兒中男27例（60.0%），女18例（40.0%）， 男女比例1.5：1。45例患兒診斷年齡為2～136個月，中位年齡33個月，男患兒平均診斷年齡為38個月，女患兒平均診斷年齡為28個月。36個月（3歲）以下約占75.0% ，其中 2～36個月33例， 36～60個月9例， 60～120個月2例，120個月以上1例。

2. 2 腫瘤原發部位及臨床特征 腫瘤原發于腎上腺28例（62.2%）， 后腹膜5例（11.1%）， 頸部6例（13.3%）， 縱隔6例（13.3%）， 首發癥狀為腹部腫物者38例（84.4%），伴有腹痛30例（66.6%），腹脹20例（44.4%），胸腔積液6例（13.3%）， 伴發熱10例（22.2%）。就診時遠處轉移12例（26.6%），其中肺轉移5例（6.4%）， 肝轉移7例（5.1%）， 合并骨髓轉移10例（22.2%）， 所有患兒均有不同程度的貧血。

2. 3 臨床分期及實驗室檢查 臨床分期采用國際神經母細胞瘤分期系統（international neuroblastoma stage system， INSS）[3]的分期標準進行臨床分期， 45例患兒臨床分期如下：II期5例（11.1%），Ⅲ期13例（28.8%），Ⅳ期27例（60.0%）。45例患兒中行VMA定量檢測38例（84.4%）， 其中>30 mg/24 h者30例（78.9%）， 45例行血清NSE檢測， >100 ng/L者41例（91.1%），29例行AFP定性檢測， 均為陰性， 30例行血清乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase， LDH）檢測，其中>700 U/L者25例（83.3%）。

2. 4 治療及預后 45例神經母細胞瘤中行根治切除術30例（66.6%）， 姑息性切除術4例（8.8%）， 活檢術3例（6.6%）。骨髓穿刺診斷8例。術前腫瘤已破潰3例（3.8%），證實有淋巴結轉移13例（28.8%）。II期采用化療方案1（環磷酰胺、阿霉素）和方案2（順鉑、足葉乙苷）交替化療， 共12個月；臨床Ⅲ期、Ⅳ期采用方案3（長春新堿、環磷酰胺、順鉑、依托泊苷）和方案4（依異環磷酰胺、吡喃阿霉素、卡鉑托泊苷）交替化療， 共18個月。

2. 5 隨訪結果 截至2012年5月1日，45例患者中成功隨訪40例，失訪5例，隨訪率為88.8%。成功隨訪40例中， 8例無瘤生存， 14例帶瘤生存， 9例因術后放棄化療而死亡， 9例因病情惡化或者復發死亡， 1年生存率：81.6%， 2年生存率53.5%， 5年生存率12.8%。45例患兒各臨床分期死亡病例數和死亡時間如下： II期5例中術后2年內死亡1例， 占該期患者的20.0%；Ⅲ期13例中術后2年內死亡2例， 2～5年內死亡4例， 分別占該期患者的15.3%和30.7%；Ⅳ期27例中術后2年內死亡6例， 2～5年內死亡2例， 分別占該期患者的22.2%和7.4%。endprint

3 討論

NB是兒童常見的惡性實體腫瘤， 90%患者<5歲， 男性多于女性， 成人少見， 本組診斷年齡為2～136個月，中位診斷年齡33個月，男患兒平均診斷年齡為38個月，女患兒平均年齡為28個月。36個月（3歲）以下約占75.0% ，其中 2～36個月33例， 36～60個月9例， 60～120個月2例，120個月以上1例。

神經母細胞瘤在臨床表現和影像學上有其獨特的表現， 診斷上并不困難， 但需與腎細胞癌、肝母細胞瘤及淋巴瘤相鑒別。腹部腫物或者腹大是神經母細胞瘤最常見的臨床癥狀，早期常不伴有其他癥狀， 當腫瘤比較大時，可有腹部不適、氣促等表現，如果瘤體破裂， 會出現劇烈腹痛， 往往以急腹癥來診。本組患兒腫瘤原發于腎上腺28例（62.2%）， 后腹膜5例（11.1%）， 頸部6例（13.3%）， 縱隔6例（13.3%）， 首發癥狀為腹部腫物者38例（84.4%），伴有腹痛30例（66.6%），腹脹20例（44.4%），胸腔積液6例（13.3%）， 伴發熱10例（22.2%）。就診時遠處轉移12例（26.6%），其中肺轉移5例（6.4%）， 肝轉移7例（5.1%）， 所有患兒均有不同程度的貧血， 腹痛主要為腫瘤生長過快， 內部缺血壞死炎性物質釋放。

兒童神經母細胞瘤惡性程度高， 雖然有自然消退現象， 但大多數患兒病情進展比較迅速， 死亡率仍較高， 對于診斷明確患兒， 如有手術適應證， 手術治療對于NB患兒仍是首選治療方法。文獻報道[4]完整切除原發腫瘤要好于腫瘤部分切除者。適時完整切除腫瘤對于NB 的診斷和治療都是必要的。本組患兒行根治切除術30例（66.6%）， 姑息性切除術4例（8.8%）， 活檢術3例（6.6%）。骨髓穿刺診斷8例。術前腫瘤已破潰3例（3.8%），證實有淋巴結轉移13例（28.8%）。腫瘤完整切除患兒的5年存活率明顯優于腫瘤未能完整切除者及保守治療者， 提示對于NB要診斷明確， 首選治療為手術治療， 輔助以化療的綜合治療， 以提高NB患兒的生存率。

腫瘤標志物在神經母細胞瘤的診斷、判斷預后及疾病監測方面臨床意義重大， 在腫瘤的轉化和負荷增加過程中出現改變， 文獻報道[5]神經母細胞瘤有合成和分泌兒茶酚胺的能力， 其代謝產物VMA在患兒尿液中的含量的增高有助于神經母細胞瘤的診斷。血清 NSE對NB的診斷、療效評價和隨訪均有指導意義。血清NSE存在于神經元和神經來源的細胞中， 對于NB具有高度的敏感性和特異性， Ⅲ期， Ⅳ期患兒血清NSE增高明顯， >100 ng/ml者預后不佳， 是NB的預后影響因素[6]。本組患兒檢測結果顯示血清NSE均明顯升高， 隨著臨床分期的升高， 血清NSE升高明顯， 本組患兒血清NSE>100 ng/ml者41例（91.1%）， 且腫瘤原發于腹部患兒血清NSE顯著高于頸部及縱膈組， 提示對于發熱伴腹痛、腿痛患兒及腹部腫物患兒， 檢測血清NSE有利于NB的早期診斷， 檢測方法方法簡單， 適于在基層醫院推廣。也有研究提示[7]MYCN基因擴增與神經母細胞瘤的預后有著直接的關系， MYCN基因高表達， 預后差。

神經母細胞瘤的治療需要多學科配合協作。早期診斷、早期發現降低患者確診時的臨床分期，早期手術配合個體化的綜合治療，定期復查等都對改善患者的預后起到積極的作用。

參考文獻

[1] 張錦華.小兒神經母細胞瘤.北京：人民衛生出版社， 2009：21-22.

[2] Kiely E. A technique for excision of abdominal and pelvic neuroblastoma. Ann R Coll Surg Engl， 2007， 89（4）：342-348.

[3] Brodeur GM， Pritchard J， Berthold F， et al. Revisions in the international criteria for neuroblastoma diagnosis， staging，and response to treatment. J Clin Oncol， 1993， 11（8）：1466-1477.

[4] Li K， Dong KR， Gao JC， et al. Neuroblastoma Management in Chinese Children.Invest Surg， 2012，25（2）：86-92.

[5] Strenger V， Kerbl R， Dornbusch HJ， et al. Diagnostic and prognostic impact of urinary catecholamines in neuroblastoma patients.Pediatr Blood Cancer， 2007，48（5）：504-509.

[6] Riley RD， Heney D， Jones DR， et al. A systematic review of molecular and biological tumor makers in neuroblastoma. Clin Cancer Res， 2004，10 （1Pt1）：4-12.

[7] Canete A，Gerrard M，Rubie H， et al.Poor survival for infants with MYCN-amplified metastatic neuroblastoma despite intensified treatment：the International Society of Paediatric Oncology European Neuroblastoma Experience. J Clin Oncol， 2009，27（7）：1014-1019.

[收稿日期：2014-04-12]endprint