NLRP3炎性小體在抑郁癥中應用的研究進展*

吳媛媛 綜述，李春燕△，吳玲玲，朱躍華，湯碧娥，應慧瑛，裘穎兒，丁明星 審校

(1.金華職業技術學院醫學院，浙江 金華 321000；2.金華市中心醫院，浙江 金華 321000；3.金華市食品藥品檢驗檢測院，浙江 金華 321000)

抑郁癥是較為常見的精神疾病，患者表現為情緒低落、興趣缺失，并常伴隨其他癥狀，如體重增減(正常體重的5%)、食欲增減、睡眠紊亂等，患者常感到疲勞，感到自己沒有價值，自罪自貶，自制力缺失，注意力下降，可能出現自殺念頭，甚至自殺行為[1]。全球疾病負擔報告指出，抑郁癥能引發精神障礙、行為障礙等，會加重全球疾病負擔，預計在2030年將成為全球疾病負擔的第一因素[2-4]。國內外學者已提出多種關于抑郁癥發病機制的相關假說，如單胺類神經遞質假說、免疫炎癥假說、谷氨酸能亢進假說等，在抗抑郁治療等方面也具有較大的進展。可惜的是，關于抑郁癥發病機制的具體病理生理改變目前并不明確，也仍沒有完全令人滿意的治療方法[5]。近幾十年來，關于抑郁癥發生、發展的細胞因子學說引起了越來越多的關注，此學說指出，導致抑郁癥狀發生、發展的關鍵因素是炎癥。目前，已有較多的臨床試驗、動物實驗證實這一結果。因此，抗炎治療已逐步成為防治抑郁癥的新的研究方向[6]。

1 細胞因子學說

細胞因子學說又稱為炎性反應學說，此學說指出，過度活化的免疫系統所產生的炎性細胞因子對抑郁癥的發生具有重要作用。而細胞因子作為大分子蛋白質，可由巨噬細胞、淋巴細胞、單核細胞等免疫細胞合成與分泌，此外，定植于中樞神經系統的小膠質細胞等也能釋放相關細胞因子[7]。依據效應的不同將其分為2類，即促炎、抗炎性細胞因子，分別促進或抑制炎性反應。現有研究表明，促炎性細胞因子，如腫瘤壞死因子α、白細胞介素-1β(IL-1β)、IL-6 等與抑郁癥發生、發展的關系較為密切[8-9]。此外，國內外研究發現，抑郁癥發生、發展過程還有多種細胞因子參與介導，如IL-1β，其與患者應激后所產生的情緒、行為改變等密切相關[10]。而IL-1β轉化酶能幫助IL-1β前體的剪切和成熟，是炎性小體的重要組成成分。在免疫功能的發揮及炎癥性疾病的發病中炎性小體不可缺少，因此，引發了國內外學者對其的廣泛關注[11]。

基于細胞因子學說，抑郁癥可認為是一種由感染或一些疫苗刺激的IL或過度心理壓力啟動，激活下丘腦-垂體-腎上腺軸和先天免疫反應，從而在中樞神經系統引起無菌性炎癥。其炎癥標志物除促炎、抗炎性細胞因子外，還包括炎癥酶、氧化應激現象等。在抑郁癥尤其是伴自殺意念或行為的患者群體中其中樞神經系統及外周血中的炎癥因子水平常明顯升高。而通過腦內代謝物犬尿氨酸途徑的吲哚-2,3-雙加氧酶，增加喹諾啉酸的合成，減少5-羥色胺的合成，導致血清素和褪黑素缺乏，被認為是發生抑郁癥的主要原因之一，且有希望成為抑郁癥伴自殺患者治療和診斷的新方向。同時，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑能發揮抗抑郁效用，很有可能就是因為其抗炎作用的相關機制[12]。

2 核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3(NLRP3)炎性小體在抑郁癥中的作用機制

炎性小體是機體防御病原微生物的重要物質，是固有免疫防御系統中的重要組成，能特異性識別細胞質內模式，識別受體，激活胱天蛋白酶-1，促使IL-1β和IL-18等因子活化、成熟及分泌[13]。而NLRP3炎性小體是目前研究得較為深入的炎性小體之一，由NLRP3蛋白、凋亡相關斑點樣蛋白和胱天蛋白酶1組成。NLRP3 蛋白主要分為3個結構域，即N端的熱蛋白結構域、中央的核苷酸結合寡聚化結構域和C端的亮氨酸重復序列[14]。

凋亡相關斑點樣蛋白作為銜接蛋白質，能通過N端的熱蛋白結構域及胱天蛋白酶募集結構域分別與NLRP3蛋白和胱天蛋白酶1連接，形成NLRP3炎性小體。從而使無活性胱天蛋白酶1前體轉化為具有活性的胱天蛋白酶 1，從而活化促炎性性別因子，介導炎癥的發生[14-15]。

NLRP3炎性小體的激活因素既有外源性的，也有內源性的，如感染、代謝產物、損傷等[16-17]。提示NLRP3炎性小體可能在抑郁癥的發病機制中具有重要作用，但其是否參與、如何參與抑郁癥發生的分子機制目前仍不完全確定[18]。其介導抑郁癥發生可能的機制為壓力或應激等因素激活了靜息態細胞中的NLRP3炎性小體，從而一步步裂解出成熟的IL-1β，依靠外周免疫系統的調節參與和介導了抑郁癥的發生、發展[19-21]。而小膠質細胞中的NLRP3炎性小體的激活，可使血腦屏障的滲透性和完整性遭到破壞，導致外周免疫細胞以多種途徑進入中樞神經系統，從而參與了腦內的炎性反應[22]。

神經內分泌的失衡也對抑郁癥的發病具有一定的作用。NLRP3炎性小體可刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸釋放糖皮質激素，皮質醇激素水平也隨之上升，導致應激反應進一步加劇。此外，長期暴露于糖皮質激素環境還會降低外周免疫細胞敏感性，導致炎性調節降低。

3 NLRP3炎性小體與自噬

自噬是真核生物細胞遭遇各種應激壓力時發生的一種代謝途徑，溶酶體降解細胞內損壞的蛋白質、胞內病原體等，保證正常的機體代謝，維持正常功能。其迅速發展成一種新的免疫學范例[23]。自噬與炎性小體的關系十分密切，二者互相調控。一方面炎性小體誘導自噬的發生；另一方面自噬也會對炎性小體進行調節。因此，調控自噬和炎性小體間的關系，探究其在抑郁癥進展中的機制也許能成為治療抑郁癥的新的方向。

現有研究表明，自噬能抑制NLRP3炎性小體激活，抑制機體產生炎性反應，從而減少疾病產生的組織炎性損傷[24]。一方面自噬可清除作為內源性炎性小體激活劑的細胞質碎片，蛋白質聚集體和衰老損傷的細胞器，導致促炎性信號的降解；另一個方面自噬可通過去除活化的炎性小體下調炎性小體活性[25]。CHANG等[26]發現，白藜蘆醇可緩解炎性反應，主要是通過激活p38基因誘導自噬，使巨噬細胞中NLRP3炎性小體的激活被抑制。ZHOU等[27]研究表明，小檗堿可上調巨噬細胞自噬水平，抑制NLRP3炎性小體活化，以減輕炎性反應。與之相反，DUPONT 等[28]等研究表明，自噬也能正向調控NLRP3炎性小體的激活。另有研究表明，NLRP3炎性小體引發的炎癥也能反向抑制自噬[29]。如在抑郁癥大鼠的體內自噬也會被NLRP3炎性小體引發的神經炎癥抑制[30]。

4 NLRP3炎性小體在抑郁癥治療中的臨床應用

在許多疾病的發生、發展及轉歸的過程中NLRP3炎性小體的作用舉足輕重。由于自噬對NLRP3炎性小體激活的負向調控作用，可考慮通過激活自噬抑制NLRP3炎性小體活化，從而抑制疾病的發展，不失為新的治療思路。所以，NLRP3炎性小體很有可能成為減輕中樞炎癥、抑郁癥防治的新靶點[18]。

有研究表明，常見的幾種抗抑郁藥物均可通過誘導自噬抑制NLRP3炎性小體活化，起到抗炎和抗抑郁效果[31]。如經典抗抑郁藥物——氟西汀可抑制NLRP3炎性小體的激活，從而改善大鼠的抑郁樣行為[32]。另有研究表明，奧氮平對抑郁癥模型大鼠海馬神經元的保護作用也是由于抑制了NLRP3炎性小體的激活[33]。此外，已有部分學者基于NLRP3炎性小體探討了銀杏酮酯在抑郁癥治療中的作用機制，結果顯示，銀杏酮酯可通過調控Toll樣受體4/核因子-κB信號通路活性，影響NLRP3炎性小體的活性，從而抑制抑郁大鼠海馬組織NLRP3炎性小體蛋白表達及炎癥的產生，并發揮抗抑郁作用[34]。

長期服用精神活性藥物會產生嚴重不良反應，因此，需不斷研制既有效又安全的新療法。植物源性分子具有強大的抗應激與調節免疫反應的雙重作用，作為傳統抗抑郁藥物的替代或佐劑的使用頗具潛在的應用價值[35]。如槲皮素及其類黃酮衍生物不僅像其他天然黃酮醇一樣具有抗氧化活性，還具有抗病毒、抗炎和抗菌活性[36-37]，表現出明顯的單胺氧化酶抑制潛力，具有抗抑郁和神經保護功能[38]。白藜蘆醇及其衍生物的抗抑郁作用可能與血清素能和去甲腎上腺素能激活有關[39-40]。姜黃素作為姜黃的活性成分對促炎性性別因子具有很強的抑制作用，能發揮抗抑郁效用[41-42]。還有Omega-3多元不飽和脂肪酸、B族維生素等[43-44]，這些天然植物衍生物可作為輔助劑用于當前的抗抑郁治療，以抑制潛在的神經炎癥和氧化應激反應，但目前尚缺乏更進一步的證據證明其效用及作用機制[45]。

綜上所述，抑郁癥的發病機制十分復雜，而抗炎治療作為防治抑郁癥的新方向、新角度，其作用機制仍未完全明確。NLRP3炎性小體作為新靶點為抑郁癥的防治提供了新的方向。目前，已有部分學者基于NLRP3炎性小體機制探討了抑郁癥的治療，除現有的抗抑郁藥外，某些具有抗炎作用的植物提取化合物不失為新的候選藥物，可能成為治療抑郁癥的新的方向。