醫(yī)療美容類激光產(chǎn)品技術審評的關注點

劉柏東，申高，邱宏

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心 （北京 100081）

激光是一種相干性高、單色性好、方向性強、功率密度大的光，對組織產(chǎn)生的效應由激光器的主要性能參數(shù)及作用于人體組織的特性決定。激光產(chǎn)品的預期用途與激光與生物組織的相互作用及生物效應密切相關，隨著此類產(chǎn)品在皮膚科及整形科的應用發(fā)展，醫(yī)療美容類激光產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)，成為注冊申報的熱點。醫(yī)療美容類激光產(chǎn)品的作用機理是特定波長的激光可選擇性地作用于人體組織中的水、黑色素、血紅蛋白等，由于不同波長的光在不同組織中的熱傳導效率不同，因此，通過控制激光器的能量、脈寬等重要性能參數(shù)，可減少對目標靶組織周邊組織造成的損傷。

醫(yī)療器械安全有效基本要求中明確了注冊人/備案人應能夠設計和生產(chǎn)在醫(yī)療器械全生命周期內均能夠達到預期安全和性能要求的產(chǎn)品。其中，生產(chǎn)企業(yè)作為確保醫(yī)療器械產(chǎn)品安全有效的主體和第一責任人，亦應能夠設計和生產(chǎn)在醫(yī)療器械全生命周期內均能夠達到預期安全和性能要求的產(chǎn)品。本研究根據(jù)醫(yī)療器械注冊相關法規(guī)，參考醫(yī)療器械安全有效基本要求的思路，結合審評經(jīng)驗，對醫(yī)療美容類激光產(chǎn)品在技術審評中的主要關注點進行了歸納分析，以供相關人員參考。

1 產(chǎn)品概況

1.1 管理類別

原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《醫(yī)療器械分類目錄》（2017版），主要根據(jù)醫(yī)療器械技術專業(yè)和臨床使用特點制定，其中，醫(yī)療美容類激光產(chǎn)品主要屬于物理治療產(chǎn)品中的激光治療產(chǎn)品，參考分類編碼09-03-01/02，管理類別為三類/二類[1]。

1.2 產(chǎn)品描述

已注冊的醫(yī)療美容類激光產(chǎn)品通常由激光器、傳輸裝置、冷卻裝置、瞄準裝置、防護裝置、控制裝置等結構組成，預期用于皮膚淺表性病變、燒傷等整形科、皮膚科的治療或輔助治療，主要利用激光與人體組織的相互作用機理達到治療的目的。

2 審評的主要關注點

2.1 注冊單元劃分及產(chǎn)品名稱

《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》針對有源醫(yī)療器械注冊單元劃分已給出基本判斷原則（申報產(chǎn)品還應根據(jù)GB 7247.1-2012《激光產(chǎn)品的安全 第1部分：設備分類、要求》激光的類別及申報產(chǎn)品的風險管理確定類別），其中，大部分已注冊的強激光產(chǎn)品，管理類別為三類；部分已注冊的用于對某些皮膚病變輔助治療的弱激光治療產(chǎn)品，管理類別為二類。產(chǎn)品名稱的制定主要參考《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》及《醫(yī)療器械通用名稱命名指導原則》，其中，激光產(chǎn)品中的主要核心詞應能夠體現(xiàn)申報產(chǎn)品的實際特征。需要注意的是，注冊單元劃分及產(chǎn)品名稱的確定除了依據(jù)激光產(chǎn)品利用哪種工作物質的激光器（半導體、Nd ∶YAG 等），設計哪些激光的光束特征（雙波長、脈沖、調Q、皮秒），在哪些臨床科室（如皮膚）應用等方面，還應考慮申報產(chǎn)品實際的結構組成、工作原理及作用機理的差異。

2.2 產(chǎn)品結構組成

關于產(chǎn)品結構組成的描述一般應包含配合使用的附件，若產(chǎn)品存在多種型號規(guī)格的情況，則應明確各型號規(guī)格的區(qū)別；此外，應區(qū)分主機不同型號之間的結構組成（或配置）、功能、產(chǎn)品特征和運行模式、關鍵的性能指標等，該區(qū)別不僅應包含對主機的描述，還應對附件的異同進行區(qū)分，如半導體激光脫毛機中的主機可能配備不同的手具，手具間的差異應在結構組成中體現(xiàn)，從風險管理的角度考慮，不同波長的手具應能夠保證實現(xiàn)其預期性能，申報資料應從設計開發(fā)和生產(chǎn)的文件反映其區(qū)別，如手具加入不同濾光片，則可實現(xiàn)不同波長輸出的差異，此外，為了降低激光作用于組織表面的溫度，有些手具可能包含冷卻裝置。需要注意的是，除文字描述外，還應提供產(chǎn)品的外觀圖及內部示意圖進行區(qū)分。

綜述資料中關于結構組成的信息與產(chǎn)品技術要求、檢測報告、臨床評價資料、說明書中的相關描述保持一致。綜合衡量，申報資料中各部分結構組成描述的一致性在一定程度上可為反映激光產(chǎn)品在預期使用條件下能夠達到預期目的而服務。

2.3 工作原理和作用機理

工作原理應能夠反映申報產(chǎn)品的實際特點，至少應包括結構組成關鍵元器件的工作原理，如激光發(fā)生的原理、光束傳輸及控制的原理、不同冷卻方式的原理；同時，應能夠體現(xiàn)在預期使用條件下產(chǎn)品可達到的預期目的；此外，應具體描述作為設備輸出端的附件的工作原理，如點陣二氧化碳激光治療儀的附件應描述圖形發(fā)生器的原理、半導體激光脫毛器產(chǎn)生不同波長的手具的原理。綜述資料中關于適用范圍的描述應當與臨床評價資料、產(chǎn)品說明書保持一致。

綜述資料還應詳述產(chǎn)品發(fā)射的激光與生物組織相互作用（明確作用的色基）的機理及量效關系。不同的組織及激光特性會產(chǎn)生不同的效應，常見的激光與組織的相互作用可分為熱效應、光化效應、壓強效應、強電磁場效應、生物刺激效應[2]，且激光與生物組織的很多效應都是同時發(fā)生的，并沒有嚴格的界限，在一定的條件下以某種效應為主。

臨床前的設計開發(fā)與驗證和臨床評價過程均是為了證明光源的選擇和靶標組織能夠匹配，申報資料能夠證明產(chǎn)品安全有效。激光產(chǎn)品的作用機理應能夠準確描述產(chǎn)品的光束特性與靶標生物組織特性的關系，能夠與臨床評價資料中的適應證保持一致，舉例如下。（1）將半導體激光用于脫毛，主要基于選擇性光熱作用原理，即特定波長的激光只能選擇性地被靶色基吸收；在毛囊和毛干中有豐富的黑色素，其分布于毛母質細胞內，并且能夠向毛干的結構中（髓質、皮質和毛小皮）轉移，在特定波長激光的作用下，以黑色素為靶色基，毛干中的黑色素在吸收了光能后轉化為熱能使其溫度急劇升高，在脈沖寬度與毛囊組織的熱損傷時間相適配的條件下，熱能通過毛干內蛋白傳導至毛囊隆突部位和毛根部，導致毛囊干細胞或毛乳頭生發(fā)部位發(fā)生不可逆的損傷，從而有效破壞毛囊組織，使毛發(fā)再生減少、再生延遲及再生毛發(fā)變細變淺[3]。（2）將長脈沖Nd ∶YAG 激光治療儀用于色素性疾病的治療，主要利用兩種效應，一種是光的壓強效應，由于1 064 nm 波長穿透能力較強，可作用于深層的黑色素，當黑色素吸收的能量超過一定的臨界值時，則會氣化產(chǎn)生機械波，由于光子的波粒二象性，產(chǎn)生的壓力能夠爆破黑色素顆粒，另一種是光的熱效應，1 064 nm 波長通過選擇性光熱原理作用于黑色素細胞、顆粒、小體，形成熱變分解[4]；將長脈沖Nd ∶YAG 激光治療儀用于血管性疾病的治療，主要利用組織中的含氧血紅蛋白對激光的吸收從而產(chǎn)生熱效應，含氧血紅蛋白的吸收峰值為418、532、577、1 064 nm，短波長穿透深度淺，532、577 nm 與皮膚中黑色素的吸收峰重疊，因此針對較深的血管性疾病的治療，1 064 nm 更適合[5]。

量效關系通常理解為激光輻射曝光劑量及激光各光束特性與生物組織的相互作用情況。醫(yī)療器械安全有效基本要求中明確，在正常使用條件下，基于當前先進技術水平，比較醫(yī)療器械性能帶來的受益，所有已知的、可預見的風險及任何不良副作用應最小化且可接受。因此，在明確激光與生物組織（色基等）作用機理的同時，還應評價激光輸出能量給患者及操作者帶來的風險，如從臨床使用的角度分析光源的選擇依據(jù)，應能夠體現(xiàn)合適的波長與曝光劑量可以有針對性地作用于靶組織，同時能夠減少對周邊正常組織造成的損傷。申報資料應能夠體現(xiàn)在產(chǎn)品的設計研發(fā)生產(chǎn)階段，對涉及的能量參數(shù)進行了驗證和確認，對量效關系及熱損傷、非預期的不良反應開展了評估。

2.4 性能參數(shù)

性能參數(shù)的設定應能夠體現(xiàn)申報產(chǎn)品的實際特點，能夠滿足其設計和生產(chǎn)確保在預期使用條件下達到預期目的。研究資料應著重從機理方面說明能量、脈寬、重復頻率等性能指標設定的原因及依據(jù)，并提供激光輸出各模式（連續(xù)、脈沖等）波形圖，詳述產(chǎn)品調節(jié)能量的方式是調節(jié)脈寬還是提高功率等。

相關專項指導原則、標準可以作為確定性能參數(shù)的參考依據(jù)，如《半導體激光脫毛機注冊技術審查指導原則》和《半導體激光治療機（第二類）注冊技術審查指導原則》、YY 0844-2011《激光治療設備 脈沖二氧化碳激光治療機》和YY 0307-2011《連續(xù)波摻釹釔鋁石榴石激光治療機》。由于臨床使用目的不同，具體的輸出能量并不相同，如關于脈沖二氧化碳激光器脈寬、能量密度、重復頻率、光斑大小、最大脈沖功率、脈沖串數(shù)量等光束特征，標準中未給出具體數(shù)值，提交的支持性資料應該從作用機理及臨床應用的角度闡述申報產(chǎn)品性能參數(shù)設定的依據(jù)。

大部分醫(yī)療美容類激光產(chǎn)品的固有特點是在長時間的使用過程中產(chǎn)生熱能。激光在皮膚組織中熱傳遞的經(jīng)典理論公式是Pennes 方程式[6-8]，主要變量包括組織密度、組織溫度、組織傳導率、血流比熱、血液溫度及血液灌注率等。由于組織熱積聚與熱擴散、熱損傷的效率不同，各種組織的熱弛豫時間并不相同。理論上分析，以相同的能量密度照射相同組織，脈沖波比連續(xù)波引起的升溫幅度要小；組織越深，熱弛豫時間越長。從風險收益比的角度考慮，無論脈沖還是連續(xù)，無論采取何種激光器的光束特性，無論治療皮膚的深淺大小及組織特性，都應評價針對靶組織的激光曝光劑量調節(jié)對周邊組織的熱損傷情況，因此，熱損傷的研究應當作為風險分析報告的一部分。總體把握的原則是申報產(chǎn)品應能夠證明激光器的關鍵性能參數(shù)設置是安全的并且能夠實現(xiàn)其預期性能，與患者受益相比，其風險應是可接受的；對于在激光與組織發(fā)生反應的過程中產(chǎn)生的非預期的其他效應，也應開展適當?shù)娘L險分析及安全評估。

性能參數(shù)的設定、熱損傷的評估可以從自身各項研究性質的臨床前實驗得出數(shù)據(jù)，也可以參考同類產(chǎn)品的實際情況，但產(chǎn)品技術要求中的性能參數(shù)應能夠反映基本的光束特征，能夠體現(xiàn)申報產(chǎn)品的技術特點，與作用機理及臨床應用情況保持一致。

若醫(yī)療器械預期與其他醫(yī)療器械或設備整合使用，則應確保整合使用后系統(tǒng)（包括連接系統(tǒng)）整體的安全性，且不影響器械本身的性能。綜述資料、研究資料、說明書中的激光終端輸出功率/能量等性能參數(shù)應與臨床實際應用、檢測報告一致[9]。

2.5 其他研究資料

軟件及網(wǎng)絡安全部分應參考《醫(yī)療器械軟件注冊技術審查指導原則》《醫(yī)療器械網(wǎng)絡安全注冊技術審查指導原則》提交的相應的描述文檔。軟件需求規(guī)范的要求應與驗證、確認/測試等文檔保持一致。描述文檔應針對軟件功能描述非主機的操作功能。

醫(yī)療美容類激光產(chǎn)品常見的與人體接觸的部分為手具、刀頭（規(guī)矩儀）、光纖等，關于生物學評價的介紹應包含患者和使用者直接或間接接觸材料的理化性質的描述。若為豁免實驗，則應根據(jù)GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》及國食藥監(jiān)械〔2007〕345號文《關于印發(fā)醫(yī)療器械生物學評價和審查指南的通知》的要求提交相應的支持性資料。

針對醫(yī)療器械的設計應方便使用者對器械進行安全清潔、消毒、滅菌和（或）重復滅菌；若產(chǎn)品使用期限與消毒、滅菌次數(shù)相關，則應提交關于產(chǎn)品耐受性、穩(wěn)定性的研究資料。關于有效期及包裝的驗證內容，具體可參考《半導體激光脫毛機注冊技術審查指導原則》及《有源醫(yī)療器械有效期指導原則》的相應內容。

2.6 產(chǎn)品技術要求

格式的基本要求可以參照《產(chǎn)品技術要求編寫指導原則》。由于同一注冊單元中存在多種型號規(guī)格的產(chǎn)品，因此可采用圖示和圖表的方式描述；產(chǎn)品技術要求附錄中應給出申報產(chǎn)品的外觀圖及激光輸出波形圖；檢驗方法中應明確檢測時的環(huán)境條件；電磁兼容應考慮在最不利條件下進行測試。

2.7 適用范圍

通過臨床評價對醫(yī)療美容類激光產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)進行評估，確定醫(yī)療器械具有可接受的風險受益比。臨床評價中驗證的適用范圍及適應證應與研究資料中描述的作用機理相匹配，如利用半導體激光的光熱作用原理進行脫毛，因此，研究資料中關于激光作用于生物組織的效應、臨床評價資料及說明書的內容，申請人都應圍繞“脫毛/減少毛發(fā)等”展開論述。

在適用范圍的表述中，應主要考慮區(qū)分不同激光波長的預期用途，如產(chǎn)品可以輸出1 064 nm 和532 nm 兩個波段的激光用于不同的適應證，則應分別明確；治療患者的皮膚類型、毛發(fā)情況等與激光脫毛效果密切相關，若無法涵蓋所有皮膚類型的安全有效性，則應在適用范圍中明確適用的Fitzpatrick 皮膚類型；色素顆粒的治療與激光的穿透深度相關，需要體現(xiàn)研究資料及臨床評價中經(jīng)過驗證的皮膚分層（真皮、表皮、真表混合）等。

3 小結

醫(yī)療器械安全有效基本要求中明確，對于安全有效性的基本論述就是醫(yī)療器械應實現(xiàn)預期性能，其設計和生產(chǎn)應確保器械在預期使用條件下達到預期目的。這些器械應是安全的并且能夠實現(xiàn)其預期性能，與患者受益相比，其風險應是可接受的，且不會損害醫(yī)療環(huán)境、患者安全、使用者及他人的安全和健康。綜述資料中關于產(chǎn)品工作原理、作用機理等的描述應作為“論點”，研究資料中相應的支持性文件、檢測報告、臨床評價資料等應作為“論據(jù)”，能夠為“論點”服務，證明申報產(chǎn)品在全生命周期內的安全有效。本文結合“醫(yī)療器械安全有效基本要求”及相關激光產(chǎn)品的基本要點及指導原則，對醫(yī)療美容類激光產(chǎn)品在技術審評中的主要關注點進行了歸納分析，為注冊人/申請人和技術審評部門提供了參考。