紅曲的化學成分、藥理作用及臨床應用研究進展

蔣沅岐，董玉潔，周福軍，陳金鵬，周鈺通，田成旺*，陳常青*

紅曲的化學成分、藥理作用及臨床應用研究進展

蔣沅岐1，董玉潔1，周福軍2, 3, 4，陳金鵬2, 3, 4，周鈺通2, 3, 4，田成旺2, 3, 4*，陳常青2, 3, 4*

1. 天津中醫藥大學，天津 301617 2. 天津藥物研究院，天津 300462 3. 天津市中藥質量標志物重點實驗室，天津 300462 4. 釋藥技術與藥代動力學國家重點實驗室，天津 300462

紅曲為大米接種紅曲菌發酵而成，能產生莫納可林類、甾醇類、紅曲色素等多種代謝產物，具有調脂、抗腫瘤、抗氧化、抗糖尿病等生物活性，廣泛應用于醫藥、食品添加劑、發酵食品、生物催化等領域。主要綜述了國內外紅曲的化學成分、藥理作用及臨床應用的研究進展，以期為紅曲進一步的應用與開發提供參考。

紅曲；莫納可林K；麥角甾醇；豆甾醇；紅曲色素；調脂；抗腫瘤；抗氧化

紅曲菌spp.隸屬真菌門子囊菌亞門不整囊菌綱散囊菌目紅曲科紅曲屬，以菌絲體及孢子入藥，菌株大致可分為3種：安卡紅曲霉sp.、叢毛紅曲霉Sato及紫色紅曲霉Went。其培養物大多呈現紫紅色，古代稱丹曲，又稱紅曲，主要以大米為原料，接種紅曲菌發酵而成。紅曲在我國的使用歷史已有1000余年之久，廣泛用于中藥、釀酒、食品著色等方面。紅曲味甘，性溫，歸肝、脾、胃、大腸經，具有消食和胃、活血止痛、健脾燥胃之功效。現代研究表明，其含有的他汀類、脂肪酸、甾醇、色素等成分具有調節血脂、抗炎、抗腫瘤、抗氧化等藥理作用。20世紀70年代，日本學者從紅曲中分離篩選出了具有調節血脂作用的生理活性物質莫納可林K，掀起了對紅曲研究的熱潮，至今已取得了斐然成果。本文主要對紅曲的化學成分、藥理作用及臨床應用的研究進展進行綜述。

1 化學成分

1.1 莫納可林類

1976年，Endo等[1]首次從桔青霉菌的培養液中分離出了其代謝產物ML-236A（1）、ML-236B（2）和ML-236C（3），并且提出以上代謝產物為新型膽固醇生成抑制劑，其中ML-236B的抑制作用最強。1979年，Endo[2]又從紅曲菌培養液中提取出1種特異性更強的物質，并將其命名為莫納可林K（4）。1980年，美國學者發現了與莫納可林K具有相似結構的物質，并將其命名為洛伐他汀。1987年，洛伐他汀在美國上市，成為首個上市的調脂藥，其能夠顯著降低膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）水平，是他汀類調脂的代表藥。近年來，洛伐他汀的抗腫瘤作用也成為了研究的熱點，研究發現其對肺癌、胃癌、鼻咽癌、宮頸癌等多種常見惡性腫瘤都有明顯的抑制作用。

在紅曲霉的發酵產物中，莫納可林K以開環的酸型和閉環的內酯型2種形態存在。一般情況下，內酯型莫納可林K比酸型的穩定性高，在酸性環境下，莫納可林K會由酸型轉變為內酯型。莫納可林K在水溶液中的飽和質量濃度可達553.6 mg/mL，且以酸型莫納可林K為主，內酯型莫納可林K在水中溶解性較差，易生成結晶或沉淀。加熱會導致莫納可林K降解，并且酸型和內酯型莫納可林K的降解作用相差不大；光照可促進莫納可林K的分解[3]。酸型莫納可林K的結構與人體內的3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMG-CoA）還原酶最相似，在體內與其產生競爭性抑制作用，能有效抑制膽固醇合成；而內酯型莫納可林K則需要人體內羥基酯酶的參與才能抑制膽固醇合成，不同個體之間存在差異，產生羥基酯酶的能力不同，所以酸型莫納可林K對人體的作用效果優于內酯型莫納可林K，有文獻指出，開環結構莫納可林K的功效是閉環結構的2倍，且閉環莫納可林K會造成人體肝、腎負擔加重[4-5]。

近年來，隨著研究的不斷深入，人們發現紅曲中還有更多莫納可林類化合物。目前，共從紅曲中分離得到了39個莫納可林類化合物，見表1和圖1。其中化合物11和12為非對映異構體，其立體結構有待于進一步研究。

表1 紅曲中的莫納可林類化合物

圖1 紅曲中莫納可林類化合物的化學結構

1.2 甾醇類

麥角甾醇（40）又稱麥角固醇，是紅曲發酵過程中產生的主要維生素類化合物，也是微生物細胞膜的主要成分之一[17]。麥角甾醇為維生素D2的前體物質之一，經紫外線照射發生結構轉化生成維生素D2，參與人體內鈣和磷的代謝，并影響細胞增殖分化。研究發現，維生素D2還和癌癥、骨質疏松癥、自發性免疫疾病、心血管疾病等多種疾病有關[18]。麥角甾醇可顯著降低糖尿病腎病模型小鼠的血糖水平，為麥角甾醇用于糖尿病腎病的臨床治療提供了理論依據[19]。

豆甾醇（41）又稱豆固醇，是一種植物甾醇，廣泛存在于多種植物種子中。2012年，葛鋒等[20]首次從紅曲中分離得到了豆甾醇。研究表明，豆甾醇具有多種藥理活性如抗腫瘤、抗氧化、抗炎等[21]。豆甾醇還是天然的免疫調節劑，對脂多糖誘導的潛在有害的先天性免疫反應有抑制作用[22]，可通過減少氧化應激和炎癥來保護大腦免受腦缺血/再灌注的損害[23]。豆甾醇有多方面的藥理作用，且其通過多途徑、多靶點作用于機體。豆甾醇的藥理活性研究還處于初級階段，其抗炎和抗腫瘤的作用機制及完整的信號通路模型還有待于進一步研究[24]。麥角甾醇和豆甾醇的化學結構見圖2。

圖2 紅曲中麥角甾醇和豆甾醇的化學結構

除麥角甾醇和豆甾醇外，研究者們還從紅曲中分離得到了β-谷甾醇（42）、3-羥基豆甾醇-5-烯-7-酮（43）、3-羥基豆甾酮-5,22-二烯-7-酮（44）、6-羥基豆甾醇-4-烯-3-酮（45）、6-β-羥基豆甾醇-4,22-二烯-3-酮（46）、胡蘿卜苷（daucosterol，47）和β-谷甾醇棕櫚酸酯（48）等化合物[25]。

1.3 紅曲色素

紅曲色素是紅曲霉的次級代謝產物，其本質是聚酮類化合物[26]，主要由紅、橙、黃3類色素組成[27]。至今被發現紅曲色素已達54種，紅曲色素的研究主要集中在6種成分，即黃色的紅曲素（49）和安卡紅曲黃素（50）、紅色的紅斑紅曲胺（51）和紅曲玉紅胺（52）、橙色的紅斑紅曲素（53）和紅曲玉紅素（54），化學結構見圖3。紅色色素占紅曲色素含量的大部分，所以紅曲在視覺上呈現深紅色[28]。近年來黃色素與橙色素的抗腫瘤作用成為研究熱點之一，其對多種惡性腫瘤細胞均具有抑制作用[26]。劉燕玲等[29]實驗證明紅曲黃色素對高脂血癥小鼠具有顯著的肝臟保護作用，并能有效調節血脂，作用機制可能與脂代謝調節和激活腺苷酸活化蛋白激酶途徑刺激脂肪酸氧化有關。

紅曲中的化學成分十分豐富，目前已從紅曲中分離得到了上百種化合物，包括莫納可林類、甾醇類、色素、有機酸類、氨基酸類、黃酮類、香豆素類、萜類等化合物，其中以莫納可林類和色素化合物的種類最豐富，生物活性最強，研究也最廣泛。但這并不代表其他化合物的研究意義不大，未來紅曲的研究要著眼于闡明其所含化合物的種類及作用，發現不同類別化合物的潛在活性，將成分與藥效對應起來。

2 紅曲的質量控制

《中國藥典》建議采用形態學、紫外-可見分光光度法、薄層色譜和高效液相色譜（HPLC）等方法來評價和控制紅曲的質量。宋洪濤等[30]采用薄層色譜法對紅曲進行了定性鑒別，并采用HPLC對紅曲中洛伐他汀進行含量測定，該方法靈敏度高，重復性好，為紅曲的質量評價和質量控制奠定了基礎。李永生等[31]采用HPLC測定了紅曲中7種核苷類成分的含量，結果顯示，在一定濃度范圍內，7種核苷類成分與其峰面積的線性關系良好（≥0.999 5），方法學考察提示該方法適用于紅曲中核苷類成分檢測，為今后紅曲的質量分析提供了一定的參考依據和理論實踐。王明娟等[32]將紅曲的活性次生代謝物作為重點探針，首次探索建立了能區分不同用途紅曲的超高效液相色譜法，為規范并提高紅曲藥材的質量提供了可行的方法。譚友莉等[33]采用顯微、薄層色譜法建立定性鑒別，用HPLC法測定了酸型莫納可林K和內酯型莫納可林K的含量，并參照《中國藥典》測定了其水分、總灰分、酸不溶性灰分和浸出物的含量，建立了一套操作簡單、準確可靠、重復性好的青稞紅曲質量控制方法。紅曲霉產生的桔霉素對脊椎動物有肝腎毒性和致癌性，引發了人們對紅曲安全性的擔憂，限制了紅曲的應用，因此，在保證紅曲霉目標代謝產物產量的前提下，尋找適于工業生產的低桔霉素菌株、完善桔霉素的檢測方法及限量指標十分必要。

圖3 6種紅曲色素的化學結構

3 藥理作用

3.1 調脂

紅曲中分離得到的莫納可林類化合物是主要的調脂活性物質，具有安全、低毒、高效的特點。其結構與人體內的HMG-CoA還原酶非常相似，而該酶是膽固醇合成過程中的限速酶。莫納可林類化合物可與HMG-CoA還原酶產生競爭性抑制，從而阻止或減少內源性膽固醇的合成，達到調血脂的目的[34]。與精制洛伐他汀相比，紅曲提取物中的莫納可林K生物利用度更高，降膽固醇作用更有效[35]。研究顯示，部分患者在服用他汀類藥物時會產生肌肉損傷等不良反應[36]，而以紅曲作為高膽固醇患者的食物補充劑時，可顯著減輕不良反應[37]。葛鋒等[20]研究發現在洛伐他汀同等劑量下，紅曲的調脂效果明顯優于洛伐他汀。由此認為紅曲中還存在其他物質可以調節血脂，并從紅曲中分離得到了調脂活性成分豆甾醇，證明紅曲中的調脂成分并非只有莫納可林類物質。實驗表明，紅曲能有效降低大鼠膽固醇，有一定的調血脂作用[38]。楊俊慧等[39]將紅曲微粉化并填充膠囊，觀察其對頸動脈粥樣硬化患者血清單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）、基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）水平的影響。結果顯示，紅曲微粉膠囊可減小頸動脈粥樣硬化斑塊，明顯降低頸動脈粥樣硬化患者血清MCP-1、MMP-9水平，起到保護血管內皮的作用。

3.2 抗氧化

張紅林等[40]對古田紅曲甲醇提取物進行分離純化和結構鑒定，得到了具有抗氧化活性的亞油酸和α-亞麻酸，印證了紅曲的抗氧化活性。吳坤等[41]采用薄膜分散法制備了紅曲黃色素脂質體，抗氧化性實驗表明該脂質體可有效清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基。陸方菊等[42]發現紅曲是紅曲酒中多酚類物質的重要來源，且紅曲酒的抗氧化活性隨著紅曲添加量的增多而增強。研究顯示，天然紅色紅曲色素的抗氧化活性明顯高于橙色和黃色紅曲色素，但其疏水性限制了其在醫藥及食品等領域的應用，有待于進一步開發[43]。

3.3 抗腫瘤

紅曲中的多種物質都具有抗腫瘤活性，如紅曲色素、紅曲多糖、莫納可林K、麥角甾醇等[34]。在基因突變的小鼠肝癌模型中，他汀類藥物可通過抑制甲羥戊酸途徑相關基因的表達來抑制膽固醇合成，從而顯著抑制腫瘤生長[44]。Tan等[43]研究了紅曲霉CGMCC 10910水溶性聚甲基纖維素酶的抗氧化作用。通過研究還原紅曲素對人乳腺癌MCF-7細胞遷移和侵襲的影響，確定了其抗腫瘤活性。陳成群等[45]合成了3種紅曲色素的衍生物，其抗癌及毒性測試結果表明，三者均具有較好的體外抗癌活性，與紫杉醇相比，紅曲色素類物質的代謝產物毒性更小，價格便宜，是一種潛在的抗癌新藥物。

3.4 治療糖尿病

Rajasekaran等[46]采用鏈脲佐菌素誘導的糖尿病模型大鼠對紅曲的糖尿病治療作用進行研究，經紅曲治療后，糖尿病大鼠升高的生化指標明顯降低，血脂恢復到正常水平，血糖顯著降低，體質量下降，腎臟抗氧化水平提高。紅曲不僅有抗糖尿病活性，還能預防由糖尿病引起的高膽固醇血癥和腎病。Yoshizaki等[47]采用紅曲喂食高脂飲食的小鼠4周后，紅曲組小鼠血糖水平明顯降低，體質量、附睪白色脂肪組織和脂肪組織總質量均顯著低于普通大米組，證明紅曲具有減肥和治療糖尿病的作用。

3.5 抗骨質疏松

研究指出，紅曲中的麥角甾醇及他汀類成分為抗骨質疏松的活性物質，紅曲醇提取物可明顯增加骨形態發生蛋白（bone morphogenetic protein-4，）基因在骨質疏松大鼠骨痂組織中的表達，且低劑量（含生藥0.1 mg/mL）時作用最明顯，可增加骨量和骨小梁數量，降低骨小梁分離度，提高骨密度，有效預防骨質疏松[34,48-50]。盧建華等[51]發現，紅曲與結合雌激素相似，均能提高成骨細胞活性，降低破骨細胞活性，提高骨密度，其作用機制與細胞核因子κB受體活化因子配體/核因子κB受體激活劑/骨保護素信號通路相關。

3.6 抑菌

除藥用外，紅曲在我國作為食品著色劑和防腐劑已有1000余年歷史，自元代以來，我國勞動人民就利用紅曲霉發酵產物的抗菌活性腌制魚、肉制品防腐，紅曲一直是國內外天然食用色素的優良選擇。紅曲中的桔霉素、紅曲內酯、紅曲色素及其衍生物等均具有抑菌活性[27]。紅曲橙色素對金黃色葡萄球菌等革蘭陽性菌的抑制效果較顯著，對大腸桿菌、志賀氏菌和沙門氏菌等革蘭陰性菌也有一定的抑制作用[52]。Zhao等[53]研究了紅曲霉色素中橙色素對大腸桿菌的抑菌活性，其可以破壞細菌的細胞質膜，從而導致細胞死亡，其最低抑菌濃度為2.5 mg/mL。陳翠賢等[54]在紅曲中發現了一種新型抗菌多肽hqP1，對幽門螺桿菌和大腸桿菌均有較好的殺傷作用，且不易產生耐藥菌。

3.7 其他

紅曲具有抗炎作用，紅曲中的洛伐他汀等成分對急性和慢性炎癥均有較強的抑制作用，應用較小劑量即可達到較理想的抗炎效果，其抗炎機制與消除自由基、抑制炎性因子滲出及脂質過氧化有關。此外，紅曲還具有降血壓、抗疲勞、抗抑郁等作用[34]。

目前對紅曲藥理作用的研究大多集中于其化濁調脂方面，且研究還不夠深入，作用機制及通路尚不完全明確；另外，對其消食健脾、溫中止痢等作用的研究較少，未來的研究可圍繞這些方面展開，將紅曲的藥用價值充分激發出來，使其更好地為人類健康事業服務。

4 安全性

1931年，桔青霉素（又稱桔霉素）被作為抗生素首次從青霉屬中分離出來并加以研究，是紅曲屬真菌和多種青霉產生的次級代謝產物，屬于真菌毒素。桔青霉素具有抗菌活性，但其具有強烈的腎臟毒性，可引起腎臟腫大、腎小管擴張以及上皮細胞壞死。毒理實驗表明，桔青霉素具有神經毒性、肝毒性和腎毒性，還可誘發細胞突變，導致惡性腫瘤，對人體傷害極大[55]。目前，許多國家對紅曲發酵產品中的桔霉素含量做出了限量規定：以單位色價計，紅曲紅色素的限量標準為40 μg/kg，紅曲黃色素的限量標準為1000 μg/kg，功能性紅曲的限量標準為50 μg/kg[56]。因此，尋找高產低毒菌株、改進發酵方法成為紅曲行業的研究熱點。

5 臨床應用

5.1 在古籍經方中的應用

古代醫籍記載，紅曲可通過與不同的中藥配伍，治療濕熱瀉痢、跌打損傷、食積嘔逆等疾病。紅曲與山楂、神曲、藿香、白頭翁等中藥配伍可治療細菌性痢疾、慢性結腸炎等消化系統疾病，與荷葉、絞股藍、桑葉、澤瀉配伍可治療高脂血癥、糖尿病、高血壓等代謝性疾病，與大黃、黃連、水蛭等配伍可治療糖尿病腎病，與丹參、三七、姜黃、山楂、紅花等配伍，消膏調脂，可用于治療冠心病、腦供血不足，且在歷代臨床應用中以湯劑和散劑為主[57]。宋代紫神湯由紅曲、藿香葉、水銀、硫黃、滑石、丁香組成，方中紅曲配伍藿香，可祛濕化痰，用于治療小兒陰陽不和、中脘痞悶、涎盛嘔逆、驚吐不定[58]。家秘消積散中紅曲配伍神曲、山楂、鮮麥芽，用于治療飲食傷脾，積痢不止[59]。神曲煎由神曲、青皮、葛根、枳實、紅曲、芫荽根組成，方中紅曲入肝脾，消食化積，青皮、枳實行氣導滯止痛，神曲健脾和胃，消食調中，主治瘟疫由食積而發者[60]。黃連紅曲湯中黃芩、黃連清熱燥濕，紅曲燥胃，橘紅燥濕理氣，共奏行氣止痢之效[61]。火腿紅曲散以陳火腿骨（煅存性，研末）、紅曲、松花各等分，研細末，砂糖調，陳酒送下，用以治療脾泄[62]。

5.2 在現代中成藥中的應用

5.2.1 血脂康膠囊（片） 血脂康成分以洛伐他汀為主，另外還含有13種他汀同系物、甾醇、異黃酮、氨基酸、不飽和脂肪酸等天然成分，其在藥物的轉運和消除等方面均優于洛伐他汀[63]。血脂康應用于臨床多年，有確切的調脂效果，此外，血脂康還可用于高血壓、冠心病、糖尿病、動脈粥樣硬化等心腦血管疾病的輔助治療[64]。血脂康的調脂作用機制與他汀類藥物類似，隨著的血脂康研究的不斷深入，其在臨床上的心血管保護作用已遠超過調脂作用，主要由于其主要成分為HMG-CoA還原酶抑制劑，且其與多成分發揮協同作用。血脂康調脂的作用機制可概括為保護內皮祖細胞、提高內皮活性、改善氧化應激及減輕炎癥反應[65]。

高血壓是心腦血管疾病的重要危險因素，高血壓合并血脂異常可使心血管疾病患病風險增加3～4倍[66]，同時死亡風險也顯著上升。研究指出，血脂康與降壓藥物聯用可發揮協同作用，做到調脂和保護心血管雙管齊下，可有效降低心血管疾病發生風險[67]。糖尿病患者較非糖尿病患者而言更易發生血脂異常，糖尿病合并血脂異常會大大增加患者發生大血管和微血管并發癥風險。每粒血脂康膠囊中約含6 mg他汀同系物，血脂康可以對血脂進行全面調節，顯著降低糖尿病合并血脂異常患者心血管事件風險，適于糖尿病患者的調脂治療[68]。張海川[69]以80例高血脂癥患者為研究對象，比較氟伐他汀和血脂康膠囊的臨床效果和安全性。結果顯示，二者治療有效率、血清血脂下降情況以及C反應蛋白檢測指標均相似，血脂康膠囊在調節LDL-C異常方面作用優于氟伐他汀，同時，血脂康的不良反應發生率明顯低于氟伐他汀組；另有文獻指出，血脂康減少心血管事件的作用優于普伐他汀[70]。由此可見，血脂康膠囊可作為他汀類藥物的替代藥物，且有效率高、安全性強、價格經濟，值得推廣使用。

5.2.2 脂必妥片 1994年，地奧集團推出了首個紅曲天然調脂藥脂必妥片，再次掀起了洛伐他汀調脂藥及紅曲研究的熱潮。脂必妥主要組分為茯苓、紅曲發酵物，調脂效果好且不易發生不良反應，現已成為臨床常用的調脂藥物。臺紅祥[71]對35個臨床隨機對照試驗進行分析研究得出，脂必妥可有效降低高脂血癥患者總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、LDL-C水平，升高高密度脂蛋白膽固醇水平，且治療效果與他汀類及貝特類藥物相似。鄔瑞芝[72]對比脂必妥和洛伐他丁治療早發冠心病急性心肌梗死的效果，發現2組藥物均對血脂水平有較好的調節作用，但脂必妥組的不良反應率明顯低于洛伐他汀組，安全性更高。脂必妥對冠心病合并高血脂患者也具有良好的治療作用[73]。

6 在保健品中的應用

紅曲雖然可作為保健品原料，但由于其含有洛伐他汀等顯著調脂成分，國家食品藥品監督管理局對其食用量、不適宜人群等作出明確了規定：紅曲推薦量暫定不超過2 g/d。產品中洛伐他汀應當來源于紅曲，總洛伐他汀推薦量暫定不超過10 mg/d，且不適宜在少年兒童、孕婦、哺乳人群使用。

目前開發出來的紅曲制劑大多是基于紅曲中他汀類成分具有調脂作用的產品，除脂必妥、血脂康等藥品外，大多為保健品，如紅曲膠囊、黃金血康膠囊、紅曲靈芝丹參膠囊、沙棘紅曲膠囊。呂思敏等[74]研究了紅曲膠囊對老年性骨質疏松大鼠的作用。每粒紅曲膠囊含有1.31 mg洛伐他汀和6.28 μg輔酶Q10，他汀類成分有抗骨丟失的作用，而輔酶Q10可調節成骨細胞和破骨細胞的分化并調節骨密度。結果顯示，大鼠骨丟失情況和骨微結構均得到改善，說明紅曲膠囊具有良好的抗骨質疏松作用。黃金血康膠囊主要組分為紅曲粉、丹參提取物及銀杏葉提取物，具有調節血脂、降血壓的保健功能[75]。紅曲靈芝丹參膠囊以靈芝、紅曲、丹參為主要原料，靈芝中的靈芝多糖、紅曲中的洛伐他汀以及丹參中的丹參素鈉、丹酚酸B和丹參酮ⅡA均有調血脂的作用[76]。研究證實，紅曲靈芝丹參膠囊有顯著的輔助調血脂功能[77]。納豆紅曲膠囊以納豆和紅曲為主要原料制成，含有洛伐他汀、紅曲色素、納豆激酶、納豆菌、異黃酮等多種活性物質，具有紅曲和納豆的雙重生物活性，調血脂作用顯著。王宗玲[78]發現紅曲納豆聯合干預物對酒精暴露肝損傷大鼠有明顯的保護作用，其作用機制可能與納豆紅曲修復腸黏膜屏障，減少內毒素腸滲漏，下調肝組織中炎癥相關蛋白表達水平有關。沙棘紅曲膠囊由沙棘提取物和紅曲提取物按1∶1比例配制而成，沙棘具有活血散瘀、止咳祛痰、消食化滯的功效，紅曲具有活血化瘀、健脾消食的作用。周欣等[79]研究了沙棘紅曲膠囊對高脂血癥家兔的影響，結果顯示，沙棘紅曲膠囊能升高家兔血漿中超氧化物歧化酶的活性，降低血清TC、TG、LDL-C水平，說明其具有良好的抗氧化作用，并能調節家兔血脂代謝，抑制TC在肝臟中的沉積。

7 結語與展望

紅曲作為一種傳統的藥食兩用中藥，在我國的應用歷史十分悠久，古籍中記載紅曲常用于化濁、活血化瘀，其提取物及分離出的化合物具有調節血脂、抗腫瘤、抗動脈粥樣硬化、抗氧化等廣泛的生物活性。中外學者對紅曲霉及其代謝產物的分離分析方法、生物活性等進行了較廣泛的研究，并開發出了相關藥品及保健食品，但紅曲的研究中仍存在以下問題。

（1）基原與資源評估問題：不同來源紅曲制品中紅曲霉菌株具有豐富的遺傳多樣性，紅曲霉種類的鑒定、不同種類紅曲霉代謝產物的分析及構建紅曲霉菌株資源庫對紅曲霉資源的開發與利用具有重要意義。

（2）紅曲成分-藥效關聯性問題：紅曲的現代藥理研究多集中于活血化瘀功能和成分的某些方面，而對消食健脾、溫中止痢等作用的活性物質及機制研究較少，且目前紅曲的藥理作用研究中，除調血脂成分及其機制外，其他藥理作用多停留在動物實驗階段，缺乏臨床研究證據支持，作用機制尚不明確；其主要藥理活性物質的毒理學及藥物相互作用還有待于進一步的研究。

（3）藥材及產品安全、質量控制問題：古代沒有微生物及紅曲霉分類學的概念，而將紅曲產品統稱為紅曲，但紅曲霉種類豐富，現行的國家食品、藥品標準對紅曲霉產生菌種規定不同，導致存在較大爭議，因此完善紅曲的相關標準，加強紅曲標準的系統性、科學性、一致性研究十分必要。同時，功能性紅曲生產原料的質量控制問題、桔霉素的限量檢測問題、莫納可林K開環和閉環2種結構的比例問題也不容忽視。

綜上所述，未來的研究應著眼于紅曲藥效物質和作用機制及藥物相互作用上，特別是要圍繞紅曲消食健脾、溫中止痢等功效；還應改進發酵工藝，篩選高產菌株，完善質量標準，深度開發紅曲的藥用價值，使其更好地為人類健康事業服務。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] Endo A, Kuroda M, Tsujita Y. ML-236A, ML-236B, and ML-236C, new inhibitors of cholesterogensis produced by[J]., 1976, 29(12): 1346-1348.

[2] Endo A. Monacolin K, a new hypocholesterolemic agent produced by aspecies [J]., 1979, 32(8): 852-854.

[3] 王鐵軍, 許贛榮. 水溶性紅曲中Monacolin K的穩定性 [J]. 生物加工過程, 2009, 7(1): 64-68.

[4] 陸磊, 李耀, 劉秀河. 功能紅曲固態發酵工藝對莫納可林K形態影響的研究[J]. 山東食品發酵, 2014(2): 3-6.

[5] 姜冰潔, 許贛榮, 張薄博, 等. 降脂紅曲產品質量標準的探討 [J]. 中草藥, 2015, 46(3): 453-456.

[6] Ma J, Li Y, Ye Q,. Constituents of red yeast rice, a traditional Chinese food and medicine [J]., 2000, 48(11): 5220-5225.

[7] Endo A, Komagata D, Shimada H. Monacolin M, a new inhibitor of cholesterol biosynthesis [J]., 1986, 39(12): 1670-1673.

[8] 徐飛. 紅曲Monascus化學成分的研究 [D]. 哈爾濱: 哈爾濱商業大學, 2018.

[9] Zhang Z, Ali Z, Khan S I,. Cytotoxic monacolins from red yeast rice, a Chinese medicine and food [J]., 2016, 202: 262-268.

[10] Zhang B, Liu T X, Wang A,. Four new monacolin analogs from-fermented rice [J]., 2018, 20(3): 209-216.

[11] Endo A, Hasumi K, Nakamura T,. Dihydromonacolin L and monacolin X, new metabolites which inhibit cholesterol biosynthesis [J]., 1985, 38(3): 321-327.

[12] Zhang Y T, Wang Y, Zhang X T,. A new decalin derivative from red yeast rice [J]., 2009, 11(9): 792-795.

[13] Zhu L, Yau L F, Lu J G,. Cytotoxic dehydromonacolins from red yeast rice [J]., 2012, 60(4): 934-939.

[14] Zhu L, Lu J G, Li T,. Immunosuppressive decalin derivatives from red yeast rice [J]., 2012, 75(4): 567-571.

[15] Suraiya S, Jang W J, Cho H J,. Immunomodulatory effects ofspp.-fermented sacccharinaextracts on the cytokine gene expression of THP-1 cells [J]., 2019, 188(2): 498-513.

[16] Dhale M A, Divakar S, Kumar S U,. Isolation and characterization of dihydromonacolin-MV fromfor antioxidant properties [J]., 2007, 73(5): 1197-1202.

[17] 程洋洋, 惠靖茹, 郝競霄, 等. 食用菌中麥角甾醇的研究進展 [J]. 食品工業科技, 2021, 42(10): 349-354.

[18] 楊開, 李珅, 孫培龍. 紫外光與脈沖強光照射麥角甾醇轉化VD2研究 [J]. 核農學報, 2019, 33(3): 498-508.

[19] Liu C, Zhao S, Zhu C,. Ergosterol ameliorates renal inflammatory responses in mice model of diabetic nephropathy [J]., 2020, 128: 110252.

[20] 葛鋒, 王艷, 王劍平, 等. 紅曲中主要活性成分的研究[J]. 昆明理工大學學報: 自然科學版, 2012, 37(2): 61-64.

[21] 汪帥, 孫宇, 李春梅, 等. 豆甾醇的研究進展概述 [J]. 中國藥業, 2019, 28(23): 96-98.

[22] Antwi A O, Obiri D D, Osafo N,. Stigmasterol inhibits lipopolysaccharide-induced innate immune responses in murine models [J]., 2017, 53: 105-113.

[23] Liang Q L, Yang J, He J J,. Stigmasterol alleviates cerebral ischemia/reperfusion injury by attenuating inflammation and improving antioxidant defenses in rats [J]., 2020, doi:10.1042/bsr20192133.

[24] 周志遠, 盧群, 劉洋, 等. 豆甾醇的研究及開發進展 [J]. 中國當代醫藥, 2015, 22(24): 15-17.

[25] Zhu B, Qi F Y, Wu J J,. Red yeast rice: A systematic review of the traditional uses, chemistry, pharmacology, and quality control of an important Chinese folk medicine [J]., 2019, 10: 1449.

[26] 徐世圣, 韶月, 吳濤. 從紅曲提取的抗腫瘤有效成分的研究概述 [J]. 環球中醫藥, 2018, 11(6): 973-978.

[27] 蘇東曉, 張瑞芬, 張名位, 等. 紅曲色素生物活性研究進展 [J]. 河南工業大學學報: 自然科學版, 2017, 38(2): 129-135.

[28] 周文斌, 賈瑞博, 李燕, 等. 紅曲色素組分、功效活性及其應用研究進展 [J]. 中國釀造, 2016, 35(7): 6-10.

[29] 劉燕玲, 吳美玲, 胡瑩, 等. 紅曲黃素對高脂血癥小鼠血脂及肝臟AMPKα ACC、PPAR-α、CPT1蛋白表達的影響 [J]. 中國中醫藥科技, 2019, 26(3): 351-356.

[30] 宋洪濤, 郭濤, 張躍新, 等. 中藥紅曲的生藥學及質量控制標準的研究 [J]. 中國中藥雜志, 1999, 24(5): 3-5.

[31] 李永生, 張春玲, 楊媛媛, 等. HPLC測定紅曲中7種核苷類成分的含量 [J]. 中國醫藥導報, 2019, 16(12): 101-104.

[32] 王明娟, 康帥, 劉璇, 等. 用次生代謝物指紋圖譜法區分不同用途紅曲的可行性探索 [J]. 藥學學報, 2019, 54(2): 354-359.

[33] 譚友莉, 馬云桐, 劉奇, 等. 青稞紅曲的質量標準研究 [J]. 世界科學技術—中醫藥現代化, 2015, 17(3): 614-619.

[34] 周香珍, 林書發, 何書華. 紅曲藥學評價研究進展 [J]. 中國現代中藥, 2016, 18(7): 936-941.

[35] Xiong Z X, Cao X H, Wen Q Y,. An overview of the bioactivity of monacolin K/lovastatin [J]., 2019, 131: 110585.

[36] Hoppst?dter J, Valbuena Perez J V, Linnenberger R,. The glucocorticoid-induced leucine zipper mediates statin-induced muscle damage [J]., 2020, 34(3): 4684-4701.

[37] Anagnostis P, Paschou S A, Goulis D G,. Dietary management of dyslipidaemias. Is there any evidence for cardiovascular benefit? [J]., 2018, 108: 45-52.

[38] 王嵐. 紅曲對高脂大鼠降脂作用的實驗研究 [J]. 心血管外科雜志: 電子版, 2019, 8(4): 50-51.

[39] 楊俊慧, 何玉濤, 袁艾麗, 等. 降脂紅曲微粉對頸動脈粥樣硬化患者血清MCP-1、MMP-9水平的影響 [J]. 臨床合理用藥雜志, 2015, 8(1): 77-78.

[40] 張紅林, 李桂玲, 蘇國成, 等. 古田紅曲米抗氧化活性物質的分離純化 [J]. 現代食品科技, 2018, 34(5): 136-142.

[41] 吳坤, 凌春, 經來, 等. 紅曲黃色素脂質體制備工藝及穩定性考察 [J]. 安徽農學通報, 2019, 25(20): 118-123.

[42] 陸方菊, 彭斌, 何松貴, 等. 紅曲米添加量對紅曲酒多酚成分及其抗氧化活性的影響 [J]. 中國釀造, 2019, 38(5): 113-118.

[43] Tan H L, Xing Z Y, Chen G,. Evaluating antitumor and antioxidant activities of yellowpigments fromfermentation [J]., 2018, 23(12): E3242.

[44] Moon S H, Huang C H, Houlihan S L,. p53 represses the mevalonate pathway to mediate tumor suppression [J]., 2019, 176(3): 564-580.e19.

[45] 陳成群, 熊倩, 魏杰. 紅曲素衍生物的合成及體外抗癌活性研究 [J]. 化工技術與開發, 2019, 48(1): 9-12.

[46] Rajasekaran A, Kalaivani M. Protective effect offermented rice against STZ-induced diabetic oxidative stress in kidney of rats [J]., 2015, 52(3): 1434-1443.

[47] Yoshizaki Y, Kawasaki C, Cheng K C,. Rice koji reduced body weight gain, fat accumulation, and blood glucose level in high-fat diet-induced obese mice [J]., 2014, 2: e540.

[48] 呂思敏, 于瓊, 司徒永立, 等. 含輔酶Q10和洛伐他汀的紅曲提取物對大鼠脛骨形態的骨計量學觀察 [J]. 中國骨質疏松雜志, 2016, 22(11): 1469-1476.

[49] 錢素瑛, 汪翼凡, 葉楊. 醇提紅曲對骨質疏松大鼠骨折愈合過程中BMP-4 mRNA和蛋白表達的影響 [J]. 中國中醫藥科技, 2015, 22(3): 284-286.

[50] Wang Y F, Liu W T, Chen C Y,. Anti-osteoporosis activity of red yeast rice extract on ovariectomy-induced bone loss in rats [J]., 2015, 14(3): 8137-8146.

[51] 盧建華, 盧燁超, 金紅婷, 等. 紅曲對去卵巢大鼠骨質疏松模型血清ALP, TRAP及骨組織TNF-α, RANK表達的影響 [J]. 中國中醫骨傷科雜志, 2017, 25(9): 5-8.

[52] 慕琦, 向凌云, 趙艷嶺, 等. 納豆紅曲膠囊活性成分及其保健功能研究進展 [J]. 河南科學, 2018, 36(10): 1562-1568.

[53] Zhao G P, Li Y Q, Yang J,. Antibacterial characteristics of orange pigment extracted frompigments against[J]., 2016, 34(3): 197-203.

[54] 陳翠賢, 王思捷. 紅曲抗菌肽hqP1及其應用: 中國, CN110563824 A [P]. 2019-12-13.

[55] de Oliveira Filho J W G, Islam M T, Ali E S,. A comprehensive review on biological properties of citrinin [J]., 2017, 110: 130-141.

[56] 李志強, 劉穎, 林風, 等. 兩種紅曲菌固態發酵產莫納可林K和桔霉素的比較 [J]. 食品與發酵工業, 2020, 46(17): 94-98.

[57] 馬晨歡, 邵建柱, 王青, 等. 紅曲的臨床應用及其用量探究 [J]. 吉林中醫藥, 2020, 40(10): 1368-1371.

[58] 宋·楊倘撰, 陳仁壽. 楊氏家藏方[M].楊亞龍, 校注. 上海: 上海科學技術出版社, 2014.

[59] 明·秦昌遇. 癥因脈治 [M]. 北京: 中國中醫藥出版社, 1998.

[60] 劉奎. 松峰說疫 [M]. 北京: 學苑出版社, 2003.

[61] 竹林寺僧人. 竹林寺女科 [M]. 北京: 中醫古籍出版社, 1992.

[62] 陳修園. 醫學從眾錄 [M]. 福州: 福建科學技術出版社, 1987.

[63] 杜佳麗, 劉梅林. 血脂康在臨床應用的安全性 [J]. 中國循環雜志, 2020, 35(8): 830-832.

[64] 夏玲紅, 孫黎, 王玉洪, 等. 血脂康臨床應用研究進展 [J]. 醫藥導報, 2018, 37(S1): 56-58.

[65] 奉淑君, 唐欣穎, 王瑛, 等. 血脂康降脂以外的心血管保護作用及機制研究進展 [J]. 中國新藥雜志, 2019, 28(10): 1192-1196.

[66] 中國膽固醇教育計劃血脂異常防治建議專家組, 中華心血管病雜志編輯委員會血脂與動脈粥樣硬化循證工作組, 中華醫學會心血管病學分會流行病學組. 高血壓患者降膽固醇治療一級預防中國專家共識 [J]. 全科醫學臨床與教育, 2016, 14(6): 604-607.

[67] 李勇. 血脂康在高血壓人群中的臨床應用 [J]. 中國循環雜志, 2020, 35(8): 823-825.

[68] 劉銘, 安豐雙. 糖尿病人群應用血脂康的調脂進展 [J]. 中國循環雜志, 2020, 35(8): 826-829.

[69] 張海川. 血脂康膠囊治療高脂血癥有效性和安全性分析 [J]. 山西醫藥雜志, 2020, 49(11): 1375-1377.

[70] 胡敏, 郭樹仁, 孫曉波. 血脂康心血管保護作用臨床研究進展 [J]. 中國藥物與臨床, 2017, 17(1): 66-69.

[71] 臺紅祥. 脂必妥治療高脂血癥的系統評價 [D]. 天津: 天津醫科大學, 2015.

[72] 鄔瑞芝. 不同他汀類藥物治療早發冠心病急性心肌梗死患者的近期療效對比 [J]. 世界最新醫學信息文摘, 2016, 16(A1): 109.

[73] 米瑪次仁. 脂必妥治療冠心病合并高血脂患者的臨床效果觀察 [J]. 世界最新醫學信息文摘, 2019, 19(48): 109.

[74] 呂思敏, 于瓊, 司徒永立, 等. 含輔酶Q10和洛伐他汀的紅曲膠囊對老年性骨質疏松大鼠腰椎骨丟失的改善作用 [J]. 中國醫藥導報, 2017, 14(31): 31-35.

[75] 張連龍, 刁春霞, 周華生, 等. 黃金血康膠囊主要功效成分鑒別及總黃酮含量的測定 [J]. 食品安全質量檢測學報, 2020, 11(8): 2621-2629.

[76] 曾敏, 王雨萌, 賈璞, 等. HPLC法測定紅曲靈芝丹參膠囊中4種成分的含量 [J]. 西北藥學雜志, 2017, 32(6): 679-682.

[77] 宋愿智, 陳芳, 牟霄, 等. 漢蓮牌紅曲靈芝丹參膠囊的配方論證及標志性成分和功能學研究 [J]. 食品安全質量檢測學報, 2015, 6(9): 3734-3740.

[78] 王宗玲. 納豆聯合紅曲對大鼠酒精性肝損傷保護作用研究 [D]. 青島: 青島大學, 2019.

[79] 周欣, 王梅, 羅文佳, 等. 沙棘紅曲膠囊降血脂的實驗研究 [J]. 中藥藥理與臨床, 2018, 34(5): 116-118.

Research progress on chemical constituents, pharmacological action and clinical application of

JIANG Yuan-qi1, DONG Yu-jie1, ZHOU Fu-jun2, 3, 4, CHEN Jin-peng2, 3, 4, ZHOU Yu-tong2, 3, 4, TIAN Cheng-wang2, 3, 4, CHEN Chang-qing2, 3, 4

1. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China 2. Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300462, China 3. Tianjin Key Laboratory of Quality Marker of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300462, China 4. State Key Laboratory of Drug Delivery Technology and Pharmacokinetics, Tianjin 300462, China

Hongqu () is fermented from rice inoculated with monascus fungus, and it can produce many kinds of metabolites such as monacolins, sterols and monascus pigment. It has lipid-regulating, antitumor, antioxidant, antidiabetic effects and other biological activities, and is widely used in medicine, food additives, fermented food, biocatalysis and other fields. Research progress on chemical constituents, pharmacological action and clinical application ofwere summarized in this paper, in order to provide reference for further application and development of.

; monacolin K; ergosterol; stigmasterol; monascus pigment; lipid-regulating; antitumor; antioxidant

R282.710.5

A

0253 - 2670(2021)23 - 7379 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.23.034

2021-05-18

國家重大新藥創制專項（2019ZX09201005-001-002）；國家中醫藥管理局中藥國際化專項（0610-2040NF020928）

蔣沅岐，女，碩士研究生，研究方向為制劑研究與開發。Tel: 15128169386 E-mail: yuanqi_jiang@163.com

陳常青 E-mail: chencq@tjipr.com

田成旺 E-mail: tiancw@tjipr.com

[責任編輯 崔艷麗]