假薯蕷皂苷元氧化方法的研究進(jìn)展

崔曉雪，曹衛(wèi)忠

（天津渤海職業(yè)技術(shù)學(xué)院，天津 300402）

甾體激素藥物是全球藥品產(chǎn)業(yè)的重要領(lǐng)域之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)全球甾體藥物年產(chǎn)值在2000 年已達(dá)到200 億美元，僅次于抗生素。醋酸妊娠雙烯醇酮（簡(jiǎn)稱雙烯）化學(xué)名為5,16-孕甾雙烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯,是合成甾體激素類藥物的重要中間體，用于合成甾體抗炎藥、避孕藥、糖皮質(zhì)激素類等多種藥物[1]。制備雙烯及其衍生物的基本原料是甾體皂苷元類，而中國(guó)具有豐富的甾體皂苷元資源，如薯蕷皂苷元、劍麻皂苷元、番麻皂苷元、知母皂苷元等。由于薯蕷皂素產(chǎn)量大,在黃姜、串地龍等植物中均有質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%以上的含量，因此一般以薯蕷皂素為原料,經(jīng)開環(huán)反應(yīng)得到中間產(chǎn)物假薯蕷皂素醋酸酯,然后經(jīng)由各種方法將其氧化成為醋酸妊娠雙烯醇酮。現(xiàn)有的方法如：Marker 降解法、氯化銨/吡啶催化降解法、高錳酸鉀氧化法、光學(xué)氧化法、金屬催化氧化法等。

1 國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀

1.1 Marker 降解法

制備醋酸妊娠雙烯醇酮最經(jīng)典的方法是Marker 方法[2]，也是目前工業(yè)上生產(chǎn)雙烯最常用的方法。首先在高溫（200℃以上）高壓下將薯蕷皂苷元在乙酸酐中裂解成假薯蕷皂苷元，然后用三氧化鉻氧化假薯蕷皂苷元，再經(jīng)水解消除反應(yīng)得到醋酸妊娠雙烯醇酮（如圖1 所示）。

圖1 Marker 降解法

1.2 氯化銨/吡啶催化降解

1990 年，Micovic 等[3]對(duì)Marker 法進(jìn)行改進(jìn)，將薯蕷皂苷元和乙酸酐混合液在等摩爾的氯化銨和吡啶催化下回流8～9h，然后用三氧化鉻氧化，再經(jīng)酸解消除得到產(chǎn)物，降解總產(chǎn)率達(dá)到69%（如圖2 所示）。

圖2 氯化銨/吡啶催化降解法

1.3 高錳酸鉀氧化法

2000 年，Goswami 等[4]報(bào)道了一種高錳酸鉀氧化假薯蕷皂苷元的方法：在pH=3 下，用高錳酸鉀氧化假薯蕷皂苷元，再經(jīng)堿消除得到最終產(chǎn)物，總收率為75%（如圖3 所示）。但該方法需要2 當(dāng)量的高錳酸鉀，導(dǎo)致副產(chǎn)物增多，后處理困難。

圖3 Goswami 高錳酸鉀氧化法

2008 年，Konwar 等[5]對(duì)Goswami 法進(jìn)行了改進(jìn)，用水和有機(jī)溶劑作為反應(yīng)介質(zhì)，僅使用催化量的高錳酸鉀即可氧化假薯蕷皂苷元，助氧化劑如高碘酸鈉、碘酸鈉、高氯酸鈉或氯酸鈉等又能將生成的副產(chǎn)物二氧化錳氧化成高錳酸鉀，進(jìn)而繼續(xù)對(duì)假薯蕷皂苷元進(jìn)行氧化，解決了副產(chǎn)物二氧化錳增多的問題（如圖4 所示）。

圖4 Konwar 高錳酸鉀氧化法

1.4 光化學(xué)氧化法

程學(xué)新等[6]采用光化學(xué)法對(duì)甾體皂苷元進(jìn)行氧化，在光敏劑和光的存在下，與氧反應(yīng)生成的氧化產(chǎn)物經(jīng)酸解消除直接得到16-脫氫孕甾雙烯酮醇醋酸酯（如圖5 所示）該方法解決了降解反應(yīng)中的環(huán)境污染問題。

圖5 光化學(xué)氧化法

1.5 金屬催化氧化

田偉生等[7]實(shí)現(xiàn)了金屬催化氧化假甾體皂苷元。該法以甾體皂苷元為原料，經(jīng)裂解得到假甾體皂苷元，然后在金屬催化劑鎢酸鹽或鉬酸鹽和乙酸或磷酸催化下，用雙氧水氧化，再經(jīng)消除和水解得到16-脫氫孕烯酮醇（如圖6 所示）。

圖6 金屬催化氧化法

2 分析與展望

通過前面的綜述可以看出：工業(yè)中大量生產(chǎn)雙烯的方法是Marker 法，雖然近年來有機(jī)化學(xué)專家學(xué)者對(duì)該法有所改進(jìn)[3～7]，但仍存在下列弊端：

1）反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，溶劑用量大且不易回收，即增加成本又造成環(huán)境的污染。

2）反應(yīng)過程中需要大量催化劑，不能回收使用。

3）氧化和消除反應(yīng)不能一起進(jìn)行，生產(chǎn)過程復(fù)雜。

因此，克服上述方法的諸多弊端，綠色合成，提高產(chǎn)率，降低生產(chǎn)成本成為目前亟待解決的問題。

2003 年，李春葆課題組首例報(bào)道了一種綠色催化氧化體系：水為反應(yīng)介質(zhì)，在五氧化二釩（V2O5）催化下、雙氧水（H2O2）將卞醇、卞氯氧化成為芳香醛。該反應(yīng)體系以水為反應(yīng)媒介，減少了有機(jī)溶劑對(duì)環(huán)境的污染；V2O5作為催化劑便宜易得，可以重復(fù)回收使用；H2O2為氧化劑，產(chǎn)物為氧氣和水，不產(chǎn)生其他副產(chǎn)物，是一種很好的綠色反應(yīng)體系。在將來的研究中，可考慮將該反應(yīng)體系用于假薯蕷皂苷元的氧化，將會(huì)大大降低生產(chǎn)成本，增大氧化反應(yīng)對(duì)環(huán)境的友好性。