肌少癥與肺癌患者預后相關性

譚玲玲，付泓博，楊 茗

(四川大學華西醫院 老年醫學中心，四川 成都 610041)

肺癌是起源于支氣管上皮或肺泡上皮的惡性腫瘤。2018年全球癌癥數據分析結果顯示：肺癌是最常見(11.6%)和病死率最高(18.4%)的惡性腫瘤[1]。盡管近年來新興的肺癌治療措施(靶向治療和免疫檢查點抑制劑)層出不窮，但是晚期肺癌患者預后仍不理想(5年生存率低于15%)。因此，積極尋找影響肺癌患者預后的因素，將其作為潛在治療靶點進行干預，是近年的熱點研究方向。

肺癌患者的預后不僅取決于腫瘤類型和分期，也受患者自身因素影響，如免疫功能、體力狀態、腫瘤惡病質等。在最新惡病質定義中，骨骼肌萎縮和功能下降(即肌少癥)被認為是惡病質的核心要素[2]。研究表明，肌少癥在肺癌患者中患病率遠高于大多數其他類型腫瘤[3]。2019年我團隊對肌少癥影響肺癌患者預后的文獻進行系統評價和meta分析，結果顯示肌少癥在肺癌人群中患病率高達45%，是肺癌患者總生存期縮短的獨立預測因子[4]。此后，國外又有眾多研究探索了肌少癥對不同類型肺癌患者預后的影響。本文總結了相關研究的最新進展，旨在為臨床診治提供依據。

1 肌少癥概述

1.1肌少癥定義 肌少癥最初指增齡相關的骨骼肌量減少[5]。其后研究發現骨骼肌功能(主要指肌力和軀體功能)對老年人預后的影響更甚于骨骼肌量，因此2010年歐洲老年人肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People, EWGSOP)將骨骼肌功能納入肌少癥定義，重新將肌少癥定義為骨骼肌量下降合并肌力下降和(或)軀體功能下降[6]。此后，這逐漸成為全球應用最廣泛的肌少癥定義。然而，不同學科領域對于骨骼肌功能究竟是否應該納入肌少癥定義中仍存在爭議。

1.2肌少癥的診斷 目前尚無統一的肌少癥診斷標準。在老年醫學領域中，肌少癥診斷主要基于骨骼肌量、肌力和軀體功能。2019年更新的EWGSOP2甚至將肌力作為診斷肌少癥的首要指標[7]。然而，在腫瘤和外科學領域中，幾乎所有研究均僅采用骨骼肌量下降診斷肌少癥[4, 8]。2019年北美肝移植協會頒布的肌少癥共識仍然建議只通過骨骼肌量下降診斷肌少癥，因為肌力和軀體功能并非單純反映骨骼肌功能，還受認知功能及情緒狀態等諸多因素影響[9]。

測量骨骼肌量常用方法包括生物電阻抗分析(BIA)、雙能X線(DXA)、磁共振成像(MRI)、計算機斷層掃描(CT)及骨骼肌超聲等。CT和MRI是評估骨骼肌量的金標準[7]。CT是幾乎所有實體腫瘤患者診斷及隨訪的常規檢查，因此腫瘤領域的肌少癥研究絕大多數采用CT評估患者骨骼肌量。肌力主要通過握力和股四頭肌力來反映，握力最常用。軀體功能常用測量指標包括步速、簡易體能測量和起坐試驗，步速最常用。肌力及軀體功能易受諸多主客觀因素影響。腫瘤患者常見的焦慮、抑郁，心肺功能下降及手術、放化療等因素均可影響肌力和軀體功能測量結果的準確性。在腫瘤患者中診斷肌少癥是否應該納入肌力和軀體功能目前尚存爭議。

1.3CT對于肺癌患者診斷肌少癥的價值 CT可通過預設的CT值(通常為-29～150 HU)識別骨骼肌組織[10]。多種影像分析軟件(如：Mimics)可通過手動、半自動或全自動方式分割CT中的骨骼肌組織，計算骨骼肌橫截面積(skeletal muscle cross-sectional area, SMA)和骨骼肌放射密度。骨骼肌指數(skeletal muscle mass index，SMI)可通過SMA/身高2計算。常用于評估骨骼肌量的CT層面包括：腰3椎體層面(3rdlumbar spine, L3)、腰1椎體層面(1stlumbar spine, L1)、胸4椎體層面(4ththoracic vertebra, T4)及胸12椎體層面(12ththoracic vertebra, T12)等，其中L3最常用。然而，L3層面需從腹部CT中獲取，并非所有肺癌患者都接受腹部CT檢查。研究顯示近1/3肺癌患者因缺少腹部CT無法納入肌少癥相關研究[11]。臨床上幾乎所有肺癌患者均會接受胸部CT掃描，甚至健康體檢也常包含胸部CT掃描。近期有研究建議基于胸部CT診斷肌少癥[12-13]。

2 肌少癥與肺癌患者預后的相關性

2.1肌少癥與肺癌患者術后并發癥 手術是早期肺癌最有效的治療措施，但術后并發癥是臨床面臨的棘手問題。肌少癥是否與肺癌患者術后并發癥相關尚存爭議。2019年Nishimura等[14]就骨骼肌量對肺癌患者術后結局的預測作用進行系統評價，納入回顧性研究9項，meta分析結果顯示肌少癥在肺癌術后患者中具有較高患病率(約42.8%)，且與肺癌患者圍手術期并發癥有關(OR=2.51,P<0.001)。另一項回顧性研究也顯示，合并肌少癥的早期非小細胞肺癌(NSCLC)患者術后并發癥發生率較非肌少癥組高，且肌少癥是早期NSCLC患者術后并發癥的獨立預測因子(OR=2.18,P=0.031)[15]。

Kim等[16]回顧性分析272例早期小細胞肺癌(SCLC)術后患者，結果發現肌少癥與早期SCLC患者術后并發癥無關(OR=1.59,P=0.158)。Shinohara等[17]研究結論也如此。考慮上述研究均為回顧性研究，結果間差異可能與患者異質性和肌少癥診斷標準不同有關。

2.2肌少癥與肺癌患者術后生存率 另一些研究探索了肌少癥與肺癌患者術后生存率的關系。Deng等[18]就肌少癥對NSCLC術后患者預后的影響進行系統評價，納入原始研究6項，meta分析結果顯示合并肌少癥的NSCLC患者5年總生存率較對照組顯著下降(61.1% vs 74.2%;P=0.008)，肌少癥是NSCLC患者總生存期縮短的獨立預測因子(HR=2.85,P<0.001)。隨后，Kawaguchi等[19]回顧性分析老年NSCLC術后患者173例，結果發現肌少癥患者5年生存率較對照組顯著下降(26.5%vs66.3%;P<0.001)。Sun等[20]研究結果也與前者一致，多因素Cox回歸分析顯示肌少癥是患者總生存期縮短的獨立預測因子(HR=2.09,P=0.009)。隨后該課題組就該研究人群重新定義肌少癥(基于呼吸肌力和胸部骨骼肌量)，結果與之前一致[21]。Tanaka等[22]研究同樣證實此觀點。

然而，另一項納入老年NSCLC術后患者259例的回顧性研究顯示，肌少癥與患者總生存率(P=0.541)及無復發生存率無關(P=0.803)，但肌少癥患者的骨骼肌量下降是患者術后總生存期縮短的獨立預測因子(HR=3.69,P=0.004)[23]。肌少癥與肺癌患者術后生存率的關系有待設計良好的前瞻性隊列研究證實。

2.3肌少癥與晚期肺癌患者預后相關 肌少癥在晚期肺癌患者中的患病率高達74%[24]。Shiroyama等[25]回顧性分析接受免疫檢查點抑制劑治療的晚期NSCLC患者42例，肌少癥在晚期NSCLC患者患病率較高約52.4%，是晚期NSCLC患者無進展生存期(PFS)縮短的預測因子(HR=2.83,P=0.004)。另一項研究在接受免疫檢查點抑制劑治療的晚期NSCLC患者也得到一致的實驗結果[26]。

3 肺癌治療措施可能影響骨骼肌量

肺癌的各種治療措施也可能影響患者的骨骼肌量。Takamori等[27]回顧性分析2018年早期NSCLC患者101例手術前后T12椎旁肌指數(12ththoracic vertebra paravertebral muscle mass index, T12 PMI)變化情況，男性患者術后T12PMI顯著下降(12.33 cm2/m2vs11.34 cm2/m2，P=0.047)，女性患者手術后T12PMI也有所下降，但差異無統計學意義，多因素Cox回歸分析顯示，術后骨骼肌量減少是NSCLC患者總生存期和無病生存期(DFS)縮短的獨立預測因子(總生存期:HR2.88,P=0.010；DFS:HR3.82;P=0.007)。2019年該課題組在另一項樣本量更大的研究納入采用不同手術方式治療的NSCLC患者204例再次驗證了上述結果[13]。

化療是治療晚期肺癌的常用手段。姑息性化療后晚期NSCLC患者的SMA較化療前減少4.6 cm2

(P<0.002)，SMA減少與患者預后密切相關(HR=3.6,P=0.040)[24]。Jang等[28]在一項系統評價中納入了14項原始研究(肺癌研究占比最多，共3項研究為肺癌研究數據)，分析腫瘤患者化療后骨骼肌量的變化情況，meta分析結果顯示化療后患者SMI減少2.72 cm2/m2(P<0.01)，且男性SMI減少是女性的1.6倍。此外，在接受放化療治療的早期NSCLC患者也有類似發現，接受CRT治療4周后患者L3 SMA較前減少6.4 cm2(P<0.001)，接受放化療治療3個月后患者L3 SMA較化療前減少6.6 cm2(P<0.01)[29]，該研究提示放化療治療早期即對NSCLC患者的骨骼肌量產生影響。

此外，Kakinuma等[30]比較化療和分子靶向治療對晚期NSCLC患者骨骼肌量的影響，結果顯示接受化療和分子靶向治療后患者骨骼肌量均顯著下降，但接受化療較分子靶向治療的患者骨骼肌量下降更顯著(P<0.05)。另有研究發現分子靶向藥物司美替尼、伊馬替尼和凡德他尼可能增加腫瘤患者骨骼肌量，改善肌少癥臨床表型，其機制可能與抑制腺苷-二磷酸核糖聚合酶通路有關[31]。

綜上所述，現有證據顯示肌少癥在肺癌患者中具有較高患病率，肌少癥可能與早期肺癌患者術后并發癥相關，顯著影響患者術后生存時間，還影響接受放化療治療晚期肺癌患者的預后。此外，肺癌治療措施(放療或化療)本身也可能導致骨骼肌量減少。分子靶向治療對肺癌患者骨骼肌量的影響尚存爭議。值得注意的是，當前研究為回顧性分析，證據強度有限。對腫瘤患者而言，肌少癥的診斷標準尚存爭議，究竟是否需要將肌力和軀體功能下降作為肌少癥診斷條件尚需進一步研究。