血栓性抗磷脂綜合征7例回顧性分析

尹園園 ，任慧玲

(河北醫科大學第三醫院 神經內科, 河北 石家莊 050051)

抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome, APS)是一種全身性疾病，臨床特征是廣泛的血栓形成和與持續存在的抗磷脂抗體(antiphospholipid antibodies, aPL)相關的產科并發癥[1]。診斷APS的實驗室標準包括抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibodies, aCL)、抗β2-糖蛋白I抗體(β2glyco-protein I, β2-GPI)和(或)狼瘡抗凝劑(lupus anticoagulant, LA)的存在[2]。APS可以獨立發生，稱為原發性APS，也可以發生在另一種自身免疫性疾病的背景下，最常見的是系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)[3]。一些研究表明，每年每10萬人中會新增5例APS患者，每10萬人中有40～50例APS患者[4]。10%的健康獻血者aPL呈陽性，1%的LA呈陽性，而1年后只有不到1%的人測試陽性。在健康人身上很難發現高危的aPL，所以APS的診斷需要嚴格定義臨床事件和aPL陽性[5]。

APS是獲得性血栓最常見的原因，約占50歲以下人群發生下肢靜脈血栓的10%～15%，腦血管意外的1/3[6]。血栓性APS也是年輕人發生血栓事件的常見病因。本文回顧了7例血栓性APS患者臨床表現和治療經過，并整理分析了血栓性APS的相關文獻，以增加對該病的診斷，治療及預后的認識。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選擇 2019年1月至 2020 年11月收治的河北醫科大學第三醫院血栓性APS患者7例，診斷符合2006年Sapporo最新APS診斷標準：至少同時符合1條臨床診斷標準和1條實驗室診斷標準，前者包括臨床出現血管栓塞或病態妊娠事件；后者包括2次或2次以上(每次間隔至少12周)血漿LA陽性，血清或血漿aCL、抗β2-GPI陽性。男4例，女3例，年齡26～ 64歲，平均39.25歲；病程為2 d～ 3年，病程中位數為1.5年。

1.2方法 回顧性分析7例患者的首診科室、既往史、臨床表現、血清aPL及相關指標、神經影像學檢查、超聲等相關輔助檢查，治療及預后。

2 結 果

2.1臨床特點 7例患者中，急性起病(≤1個月)2例，亞急性起病(1～3個月)2例，慢性起病(≥3個月)3例。既往有腦梗死2例，偏頭痛1例，下肢深靜脈血栓1例，SLE 2例，強直性脊柱炎1例, 干燥綜合征1例。4例為下肢動靜脈血栓形成，3例為腦梗死，其中2例行顱腦CT、DWI及 MRA檢查，見表1，圖1～2。

表1 7例血栓性APS的臨床特點

圖1 血栓性APS患者(30歲，男性)神經影像學檢查 a～c：顱腦DWI示左側頂葉、尾狀核頭、側腦室體旁可見高信號；d：頭顱MRA檢查結果示左側大腦中動脈重度狹窄

圖2 血栓性APS患者(64歲，女性)神經影像學檢查 a：顱腦DWI示左側頂葉；b：頭顱MRA檢查結果示動脈硬化

2.2aPL及治療 7例患者均行aCL、抗β2GPI及LA檢測，5例三項均升高, 2例一項升高。具體治療及轉歸見表2。

表2 7例血栓性APS生化、影像學特點及治療轉歸

3 討 論

血栓性APS可以累及從動脈到靜脈，從大血管到微血管的各級血管，所以本研究中的7例血栓性APS的患者，臨床表現多樣，首診于血管外科，免疫風濕科等多個臨床科室。我們應在某些情況下考慮到APS的存在并做aPL的檢查，從而早期診斷，避免災害性APS的發生，見表3。APS的病因包括自身免疫性疾病、腫瘤、感染和炎性反應等，在自身免疫性疾病中，尤其是SLE，但只有1/3的患者最終會出現血栓性APS[7]。文獻報道SLE合并APS的發生率為20%～50%[3]。本組7例患者中有2例為SLE繼發APS。

國外有研究結果顯示，APS患者中血栓發生率最高的是深靜脈血栓，占31.7%，腦梗死發生率為13.1%[8]。本文回顧分析了7例以動脈和靜脈血栓為表現的APS, 下肢深靜脈血栓發生率高，其次是腦梗死。aPL是針對凝血活化和補體活化而活化或受損的內皮細胞、單核細胞、血小板和中性粒細胞的致病性抗體。動脈粥樣硬化和aPL介導的T細胞反應被認為是動脈血栓形成的原因。斯洛文尼亞的一項單中心前瞻性研究發現，aPL是腦血管事件、高脂血癥以及動脈高血壓的獨立危險因素[9]。持續陽性的aPL與腦血管事件之間存在顯著關聯。兩項縱向隨訪研究證實，aPL 3種抗體均為陽性與血栓形成風險增加有很強的相關性[10-11]。研究表明aPL通過[12]：①干擾內源性抗凝機制(破壞膜聯蛋白A5的抗凝屏障，抑制蛋白C途徑，抑制抗凝血酶)；②血小板的結合和激活；③誘導內皮細胞中黏附分子和組織因子的表達；④激活補體級聯，從而導致血栓前狀態。本組7例患者中有5例aPL 3種抗體均為陽性，2例為下肢深靜脈血栓形成，1例為下肢動脈血栓形成，2例為顱內動脈血栓形成。

表3 抗磷脂抗體檢測

血栓性APS可累及動脈、靜脈及微血管，微血管閉塞作為APS的表現較少受到重視。它們通常是嚴重的、快速進行性的災難性APS的一部分，也可能發生在孤立的和更慢性的表現中[13]。災難性APS的特征是快速進展(幾天到幾周)的多器官衰竭，以及由于廣泛的小血管血栓形成而導致的高相關病死率[14]。本組1例患者1周內病情進展極快，累及腎臟、心臟、肺以及腦，并且aPL 3種抗體均為陽性，考慮可能為災難性APS(圖2)，該患者顱腦MRA未見明顯狹窄，由于患者病情嚴重未進行DSA檢查。本組7例患者中有1例累及大腦中動脈(圖1)。一項研究中提到在55例APS患者中，其中25例患有缺血性卒中，最常見的閉塞部位是大腦中動脈(31%)[15]。Ricarte等[12]提到APS的神經影像異常有腦梗死、腦白質高信號以及腦萎縮。有關APS腦梗死影像特征沒有太多報道，此后需要大量樣本去探索。

歐洲抗風濕病聯盟建議，無論是原發性還是繼發性，對aPL陽性患者的管理首選以患者為中心篩選高危aPL患者，包括aPL三重陽性、LA、持續高APL滴度、血栓性和(或)產科APS病史、其他自身免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡的存在以及傳統心血管危險因素的共存。其次是一級預防，嚴格控制心血管危險因素、靜脈血栓形成危險因素的篩選和處理以及在高危情況下使用低分子肝素，如手術、住院、長時間制動和產褥期。針對血栓性APS患者的一級預防，對于無癥狀的高危aPL攜帶者(不符合任何血管或產科APS分類標準)，有或沒有傳統危險因素，推薦使用小劑量阿司匹林(low dose aspirin, LDA)每天75～100 mg預防性治療。再次為二級預防，若APS患者第一次發生靜脈血栓：建議使用目標INR為2～3的維生素K拮抗劑(vitamin k antagonist，VKA)治療。若APS發生第一次動脈血栓形成的患者中：推薦使用INR 3～4的VKA治療或VKA(INR2～3)加(LDA)治療。在使用INR為2～3的VKA治療(有很好的依從性) ，但仍反復發生血栓者可以考慮將INR目標提高到3～4，加用LDA或改用低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)，見圖3。

圖3 高危人群血栓性APS治療原則[18] 注： INR: international normalized ratio, 國際標準化比率；LDA: low dose aspirin, 小劑量阿司匹林；LMWH: low molecular weight heparin, 低分子肝素；VKA: vitamin k antagonist, 維生素K拮抗劑

直接口服抗凝劑(direct oral anticoagulant, DOAC)已迅速成為VKA的誘人替代品，常用的DOAC有達比加群，利伐沙班。與VKA相比，DOAC的主要優勢在于其固定劑量的給藥方案，更快速和可預測的抗凝反應，不需要實驗室監測凝血試驗，減少重大出血和顱內出血，以及更少的藥物-藥物和藥物-食品相互作用[16]。目前針對利伐沙班是否是治療APS中VKA的有效和安全的替代品，研究者開展了3項隨機對照試驗。根據試驗結果，歐洲藥品管理局建議不要對APS患者使用DOAC，特別是對那些三重陽性的患者。歐洲抗風濕病聯盟也建議不要在三重陽性的APS患者中使用利伐沙班[17]。

本研究中1例患者因為病情迅速進展，累及到腦、腎、肺，全血細胞下降而診斷為可能災難性APS，患者除了應用常規抗凝治療外，而使用激素沖擊治療。根據歐洲抗風濕病聯盟成人APS治療建議對于災難性APS治療，推薦使用糖皮質激素、肝素和血漿交換或靜脈免疫球蛋白的聯合治療。也可考慮利妥昔單抗、依庫珠單抗[17]。2例LA陽性的APS應用利伐沙班。

血栓性APS的特點是靜脈、動脈或微血管血栓形成，是一類異質性很強的疾病。腦循環是最常受影響的動脈領域，血栓性APS的治療應該評估血栓的風險，分層治療。