睡眠時間和睡眠障礙與老年2型糖尿病視網膜病變的關系

吳小玲，鐘瓊蕾，陳曉雅，孫旭陽，陳穎穎，譚麗容，龍儒慧，黎亞穎

海南省人民醫院眼科，海南 海口 570311

糖尿病性視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病患者最常見的并發癥，是老年患者失明的主要原因之一，一旦發生將大大增加醫療費用[1]。除了糖尿病病程、血糖波動和血壓等DR的經典危險因素外，了解其他可逆的危險因素將有助于醫護人員更全面地治療糖尿病的微血管并發癥[2]。近來出現諸如阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)之類的睡眠障礙是DR的潛在可改變危險因素[3]。雖然OSA相對來說更被認為是DR的一個危險因素，但睡眠時間與DR之間的相關性卻缺乏證據。此外，大部分研究是基于自我報告的睡眠時間，主觀影響較大。有證據表明，測量的睡眠時間(如多導睡眠圖)與自我報告的睡眠時間之間只有中等程度的一致性[4]。因此，使用主觀獲得的睡眠時間進行的不良健康結局研究可能無法與采用客觀測量方法進行的研究相提并論。本研究將采用客觀測量的睡眠參數和睡眠問卷來評估DR與睡眠時間及睡眠障礙之間的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續選取2018年8月至2020年8月海南省人民醫院眼科收治的年齡在60歲以上的290例伴有2型糖尿病視網膜病變患者納入DR組。同時選取630例內分泌科明確診斷為2型糖尿病，經眼科檢查明確無視網膜病變的2型糖尿病患者作為對照組。DR組納入標準：①內分泌科明確診斷為2型糖尿病；②根據我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南(2014年)明確診斷有視網膜病變。排除標準：①患有明顯的認知或聽力障礙者；②正在接受持續氣道正壓通氣治療或接受氧療者；③有眼部病史(如創傷、其他眼疾，眼部注射、手術等，包括視網膜激光治療及屈光手術)；④≥3級核或囊下白內障；⑤有散瞳禁忌證或明顯藥物過敏性史、心肝腎功能明顯異常。所有參與者均已獲得書面知情同意。本研究遵循赫爾辛基宣言的宗旨，并獲得海南省人民醫院倫理委員會批準。

1.2 DR的診斷及黃斑中心區厚度的測量 通過熒光素眼底血管造影(fundus fluorescen angiography，FFA)確診DR。使用光學相干斷層掃描儀(Spectralis HRA+OCT)測量每只眼的中央視網膜厚度(CRT)，以觀察糖尿病性黃斑水腫程度。黃斑中心區厚度(CMT)為黃斑中心區視網膜神經上皮層內表面至視網膜色素上皮層內表面的垂直距離。次要結果包括：糖尿病性黃斑水腫(DME)，威脅視力的DR(VTDR)。黃斑水腫(DME)：視力>19個字母(≥20/400)，兩次黃斑中心凹CT檢查≥250μm或者3 mm為半徑的4個區域中有任意一個區域視網膜厚度≥300μm者。VTDR定義為重度非增生型DR或增生型DR，伴有臨床意義的黃斑水腫(CSME)的任何分期DR。

1.3 多導睡眠圖和睡眠相關參數 在獲取視網膜圖像后的1個月到1年內，使用Ⅱ型便攜式監護儀(Crystal monitor PSG系列)在睡眠監護室進行一次過夜的多導睡眠描記，記錄包括腦電圖、眼圖、肌電圖，心電圖，口鼻氣流和熱敏電阻，血氧飽和度，呼吸次數和體位。根據腦電圖，眼電圖和肌電圖確定準確的睡眠分期和時間，再評估呼吸暫停和呼吸不足事件，并得出呼吸暫停-呼吸不足指數(AHI)(事件總數除以總睡眠時間)。低通氣事件是指口鼻壓力信號的幅度在事件持續時間的90%內降低了基線幅度的30%以上，持續≥10 s，并且較基線的血氧飽和度降低≥4%。OSA均以AHI≥5為標準，而中度OSA為AHI≥15。采用指尖血氧飽和度監測評估血氧飽和度水平(SaO2)，并記錄基線和最低值。計算在各種血氧飽和度持續的時間(小時)和睡眠時間的百分比。睡眠時間短定義為記錄的睡眠時間<5 h。

1.4 睡眠障礙的確定 采用Epworth嗜睡量表和失眠嚴重度指數及多導睡眠圖儀同時進行評估。Epworth嗜睡量表包括8種日常情況下入睡的狀態(得分0～3分；總分為24分，其中得分越高表示嗜睡越重)，得分≥11為“白天過度困倦”。失眠嚴重度指數(ISI)是一項問卷調查，使用7個項目評估主觀的失眠嚴重程度，包括白天的可感知后果和困倦。總分為0～28分，0～7分為“無臨床意義失眠”，8～14分、15～21分和22～28分分別為“亞閾值失眠”、“中度臨床失眠”和“重度臨床失眠”。在本研究中，分數≥8被定義為“失眠的高風險”。

1.5 其他數據采集 使用統一的問卷調查收集人口統計學、既往高血壓病史、糖尿病病程和目前吸煙的數據。使用數字自動血壓監測儀測量血壓。將分別測量收縮壓和舒張壓，并記錄平均值。體質量指數定義為體重除以身高平方米(kg/m2)，采集靜脈血標本，檢測糖化血紅蛋白、C反應蛋白、血總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇。

1.6 統計學方法 應用SPSS20.0統計學軟件對臨床數據進行分析。計量資料呈正態分布，以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用方差分析。計數資料比較采用χ2檢驗，應用多因素Logistic回歸模型分析DR、VTDR和DME的影響因素，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組受試者的臨床特點比較 兩組受試者的性別、高血壓患者比例、中度OSA、睡眠時間短、白天過度嗜睡、失眠嚴重程度指數、糖尿病持續時間、呼吸暫停低通氣指數、睡眠時間比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 不同睡眠參數DR患者中VTDR和DME發生情況比較 與中度以下OSA患者比較，中度及以上OSA患者的VTDR發病率較高，DME發病率較低，差異均具有統計學意義(P<0.05)；與睡眠時間正常或較長的DR患者比較，睡眠時間短的VTDR和DME發病率均較高，差異均具有統計學意義(P<0.05)；與無白天過度嗜睡的DR患者比較，白天過度嗜睡患者的VTDR和DME發病率均較高，差異均具有統計學意義(P<0.05)；與失眠嚴重程度低風險的患者比較，高風險患者的DME發病率較高，差異有統計學意義(P<0.05)，但VTDR發病率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 不同睡眠參數患者的VTDR和DME發生情況比較[例(%)]

表1兩組受試者的臨床特點比較[±s，例(%)]

表1兩組受試者的臨床特點比較[±s，例(%)]

注：1 mmHg=0.133 kPa。

變量女性民族漢族其他民族目前在吸煙高血壓病史中度及以上OSA年齡(歲)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)體重指數(kg/m2)糖化血紅蛋白(%)糖尿病病程(年)總膽固醇(mmo/L)低密度脂蛋白膽固醇(mmo/L)CRP(mg/L)睡眠參數AHI睡眠時間(min)Epworth嗜睡量表得分睡眠時間短白天過度嗜睡ISI≥8對照組(n=630)240(38.1)DR組(n=290)60(20.7)t/χ2值27.377 0.012 P值0.001 0.914 480(76.19)150(23.81)50(7.94)246(39.0)210(33.33)72.3±7.9 132.6±17.9 77.1±8.9 26.3±3.7 8.3±1.6 12.3±3.9 4.8±1.3 2.7±0.9 2.3±0.7 220(75.86)70(24.14)20(6.90)80(27.59)160(55.17)73.2±9.1 136.8±16.4 75.4±8.2 25.7±4.1 8.2±1.7 18.2±5.4 4.7±0.9 2.7±0.8 2.6±0.8 0.306 11.402 39.394-1.217-1.339-0.947-0.541-0.654-3.206 0.530-0.197-0.247 0.580 0.001 0.001 0.252 0.118 0.534 0.592 0.813 0.001 0.598 0.983 0.806 17.3±4.2 338.6±62.2 4.9±2.6 140(22.22)30(4.76)70(11.11)24.6±6.9 308.4±78.4 5.8±3.4 140(48.28)60(20.67)70(24.14)-2.786-1.889-0.331 63.669 57.084 26.120 0.009 0.025 0.235 0.001 0.001 0.001

2.3 DR與睡眠參數之間的Logistic回歸分析 以是否為DR為因變量(賦值：是=1，否=0)進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示：中度以上OSA、AHI、睡眠時間短、白天過度嗜睡可能是DR的影響因素。再進行多因素Logistic回歸分析結果顯示：中度及以上OSA(OR：2.732，95%CI：1.197～6.235，P=0.017)、AHI(OR：1.043；95%CI：1.009～1.078；P=0.013)、睡眠時間短(OR：3.222；95%CI：1.154～8.998；P=0.026)是老年2型糖尿病患者DR的獨立危險因素，見表3。

表3 DR與睡眠參數之間的Logistic回歸分析

2.4 VTDR與睡眠參數之間的Logistic回歸分析 以是否為VTDR為因變量(賦值：是=1，否=0)進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示：中度及以上阻塞性睡眠呼吸暫停、AHI、低SaO2可能是VTDR的影響因素，再進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示：中度以上阻塞性睡眠呼吸暫停(OR：3.294，95%CI：1.469～7.386，P=0.004)、AHI(OR：1.112，95%CI：1.041～1.184，P=0.001)、低SaO2(OR：0.803，95%CI：0.685～0.924，P=0.026)是老年2型糖尿病VTDR的獨立影響因素，見表4。

表4 VTDR與睡眠參數之間的Logistic回歸分析

2.5 DME與睡眠參數之間的Logistic回歸分析 以是否為DME為因變量(賦值：是=1，否=0)進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示：睡眠時間短和失眠嚴重程度指數可能是DME的影響因素，再進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示：失眠嚴重程度指數(OR：3.819，95%CI：1.146～12.723，P=0.029)是 老 年DME的獨立影響因素，見表5。

表5 DME與睡眠參數之間的Logistic回歸分析

3 討論

DR是工作年齡人群第一位的致盲性疾病，在老年2型糖尿病患者中尤為突出，嚴重影響生活質量。我國成人糖尿病患病率已達到12.8%，DR患者占糖尿患者群的1/4～1/3，其中重度非增生型DR、增生型DR和糖尿病黃斑水腫(DME)等威脅視力的晚期病變患者數量估計各在數百萬之多。本研究發現：中度以上阻塞性睡眠呼吸暫停和AHI是老年2型糖尿病患者DR和VTDR的獨立危險因素。有研究發現：阻塞性睡眠呼吸暫停與DR風險增加及嚴重程度密切相關[5]。縱向數據也表明，阻塞性睡眠呼吸暫停是DR進展的一個危險因素，持續氣道正壓治療可降低這種風險[6]。其他研究也發現，更嚴重的OSA與DME有關[7]。雖然本研究中中度以上OSA和AHI是DR和VTDR的獨立危險因素，但并沒有發現中度OSA及AHI與DME之間有關系。慢性間歇性缺氧是OSA的主要致病特征，它導致血管內皮生長因子和其他炎癥細胞因子水平升高，從而導致DR的進展[8]。阻塞性睡眠呼吸暫停的診斷和嚴重程度取決于缺氧發作的頻率(呼吸暫停或低通氣)。然而，最低血氧飽和度或在低血氧水平下停留的時間可能是阻塞性睡眠呼吸暫停的獨立危險因素[9]。本研究中，低SaO2與VTDR增加相關。其機制可能是因低SaO2可導致視網膜毛細血管內皮損傷、基底膜增厚、血管閉塞至內皮屏障失代償，最終引起出血、滲出的潛在性視網膜脈絡膜血管病變[10]。

有研究發現短睡眠時間與DR或VTDR之間存在關聯，但本研究中沒有發現類似的結果。在這項研究中，使用<5 h作為短睡眠時間的截點時間。這與MAZZER等[11]的研究中使用的<6 h的截點時間不同，這是基于自我報告的數據，往往高估了實際睡眠時間。睡眠時間短與較差的血糖控制，炎癥和內皮功能障礙有關[12]，所有這些都與DR的發展有關。然而，在本研究中，C反應蛋白是全身性炎癥的標志物，與DR無明顯相關性。另外，DR可能會引起晝夜節律紊亂，導致睡眠時間縮短[10]。人類的晝夜節律部分受表達黑色素的視網膜神經節細胞(mRGC)調節，而嚴重的DR患者中這些視網膜神經節細胞會逐漸消失[13]。

失眠的高風險患者與DME發病率增加密切相關。研究發現，失眠可能會使血清皮質醇和腎上腺皮質激素水平的升高，促進了DME的進展[13]。老年2型糖尿病并發視網膜病變和DME的發病機理可歸因于氧化應激、炎癥反應及內皮功能障礙[14]。首先，在睡眠障礙的情況下，交感神經興奮，導致大腦的皮層、邊緣系統以及下丘腦均受到刺激，并刺激腎上腺髓質釋放兒茶酚胺，從而引起一系列炎癥介質的釋放以及體內的代謝失衡[15]。其次，睡眠剝奪和睡眠碎片化可以激活促炎轉錄因子等炎性介質，如激活免疫反應中的NF-κB通路，同樣睡眠障礙可以引起血管粥樣動脈硬化的發生，刺激血清內TNF-α或IL-8的釋放，加劇氧化應激，增加內皮功能障礙，加劇胰島素抵抗[16]。

總之，本研究報道了客觀測量的短睡眠時間和中等睡眠時間之間的聯系，發現中度以上OSA和AHI與DR和VTDR增加相關；最低血氧飽和度與VTDR和黃斑中央厚度增加有關；失眠的高風險患者中DME發生率高。這些結果有助于人們對睡眠或睡眠障礙與DR之間關系的認識不斷加深。