輕度認知障礙與2型糖尿病關系的研究進展

楊天資，白春艷

1.長春中醫藥大學全科醫學專業，吉林長春 130117；2.吉林省人民醫院神經內科，吉林長春 130021

阿爾茨海默病（AD）是一組病因未明的神經退行性疾病，主要病理特征是老年斑（SP）和神經原纖維纏結（NFT）。SP是由β淀粉樣蛋白（Aβ）形成[1]，可造成神經細胞損傷。NFT是由tau蛋白過度磷酸化形成[1]，可產生神經毒性。輕度認知障礙（MCI）是介于正常與癡呆之間的過渡狀態，是AD發展中的一個階段。2型糖尿病（T2DM）是以胰島素分泌不足或抵抗導致高血糖為特征的慢性代謝性疾病，可引起多種組織器官結構和功能上的改變。隨著老齡化的加劇，年齡相關性疾病的發病率也在增長。最新調查顯示，中國60歲及以上人群中MCI發病率為15.5%，AD發病率3.93%[2]。且我國糖尿病患病率已增至11.2%[3]。研究表明，T2DM是MCI和AD的獨立危險因素[4]。一項研究結果顯示，糖尿病患者的認知表現較正常人有更顯著的下降[5]。因此，T2DM可增加AD發生的危險性，兩種疾病之間存在相互作用、協同作用的重疊機制。甚至有學者將AD稱為“3型糖尿病”[6]。所以對T2DM與MCI關系的研究尤為必要，探索兩病之間的作用機制，在疾病前期對其進行干預，可延緩T2DM病程進展，改善MCI患者生活質量。

1 T2DM與MCI的病理生理相關性

1.1 胰島素信號和葡萄糖代謝受損

胰島素抵抗和缺乏是T2DM的主要特征，近年來大量研究表明其也參與了AD的發病機制[7]。胰島素由胰腺分泌并進入血液，可以通過血腦屏障和血-腦脊液屏障進入大腦。與血糖正常的人相比，糖尿病前期和已確診的糖尿病都會增加認知能力下降風險，而且在輕微程度上都會導致癡呆癥和AD[8]。外周胰島素抵抗導致中樞胰島素信號傳導減弱，進而導致腦代謝改變。腦內葡萄糖代謝受損可導致葡萄糖攝取受損，葡萄糖穩態缺陷可能在“3型糖尿病”的發病機制中起重要作用。參與葡萄糖轉運異常的機制包括腦胰島素抵抗和細胞內葡萄糖代謝紊亂[6]。據報道，在神經退行性疾病中，葡萄糖轉運蛋白減少與tau蛋白異常過度磷酸化有關[9]。在大腦胰島素抵抗的情況下，胰島素可能無法刺激Aβ的清除，這使得其可以在神經元內積聚，導致神經退化或神經元丟失[10]。因此，胰島素信號的受損不僅會影響全身血糖水平，還會導致Aβ對神經元的神經毒性作用增加，導致神經變性和神經細胞死亡，進而導致MCI及AD的發生。此外，在幾種轉基因和非轉基因AD小鼠模型中都存在胰島素信號受損[6]。先前的一些臨床研究報告了AD患者可能存在糖耐量異常，這表明這兩種情況之間存在雙向關系[11]。

長期的外周胰島素抵抗和T2DM控制不良可引起晚期糖基化終末產物（AGEs）增多，血清AGEs升高是T2DM患者發生認知功能障礙的一個重要危險因素[12]。AGEs可直接增加Aβ毒性，引起AGEs受體（RAGE）水平增高。RAGE介導的糖原合成酶激酶-3（GSK-3）活性導致tau蛋白過度磷酸化，同時tau蛋白是NFT的主要成分。這一系列病理生理反應可加速MCI向AD的轉化。

1.2 線粒體功能障礙及氧化應激

研究表明，線粒體功能障礙是AD的一個重要特征，并可能在其發病機制中發揮重要作用[13]。功能失調的線粒體導致活性氧(ROS)高水平產生，進而對神經元產生毒性，啟動MCI及AD的致病機制。此外，線粒體同時也是ROS的靶標，導致線粒體DNA、脂質和蛋白質等成分的氧化，增加線粒體的退化，最終導致神經功能障礙和死亡[14]。在這種情況下，淀粉樣蛋白斑塊和NFT作為炎癥反應的一部分也可參與損傷[15]。低血糖發作一直與癡呆癥風險增加有關，推測的潛在機制包括由于大腦線粒體功能障礙和大腦氧化應激增加造成的代謝損傷[16]。

有多項研究發現，胰島素可以改善認知的某些方面。但是，外周胰島素的使用可能會對大腦產生有害影響，因為其有誘導低血糖的趨勢。隨后，有一系列研究將胰島素通過鼻腔途徑送到大腦，且在MCI和AD患者發現了認知的改善[17]。最近，有研究結果表明，鼻腔注射胰島素的有益作用可能獨立于胰島素信號的變化，而是由于炎癥和細胞遷移的變化導致[18]。此外，氧化應激也可引起炎癥反應。在T2DM中，炎癥過程是一個重要的病理改變，炎癥因子可穿過血腦屏障，其可能與T2DM患者對AD的易感性以及T2DM患者的AD進展有關[19]。

1.3 血脂異常和膽固醇動員受損

有研究發現，以高脂飼料喂養大鼠3個月后，大鼠呈現肥胖狀態，表現為外周和中樞胰島素抵抗，海馬線粒體功能障礙，同時引發包括胰島素不耐受在內的代謝變化，并導致T2DM的發生。故血脂異常引起的一系列病理生理改變也可對認知產生一定影響。

載脂蛋白E（ApoE）是高密度脂蛋白(HDL)和HDL樣顆粒的組成部分，分別在血液和大腦中運輸膽固醇和其他脂質。ApoE的缺乏可導致血漿內膽固醇水平的升高。血脂異常是T2DM和AD的危險因素之一。在ApoE各種亞型中發展為AD的T2DM患者中發現的主要亞型是ApoEε4。ApoEε4與皮質斑塊清除減少和神經毒性Aβ蛋白沉積增加有關[20]。ApoEε4是AD最強的遺傳風險因素，也是T2DM的獨立風險因素。有研究發現，當與T2DM同時存在時，ApoEε4對AD病理的影響更強，提示T2DM和ApoEε4協同作用加重AD病理[21]。同樣，另一種膽固醇轉運體：ATP結合轉運蛋白A1(ABCA1)的活性降低與T2DM、MCI及AD的風險增加相關。在大腦中，ABCA1將膽固醇添加到HDL樣顆粒中，以分配給各種類型的細胞或通過血腦屏障流出[22]。因此，ABCA1對于大腦中膽固醇穩態的正確維持至關重要。有研究表明，ABCA1活性的上調有望積極影響胰島素信號和腦及外周的炎癥，因此對T2DM和MCI甚至是AD有潛在的治療作用[23]。

胰島素信號和葡萄糖代謝受損、線粒體功能障礙、炎癥、血脂異常和膽固醇動員受損可能是T2DM和AD中常見的潛在致病促進劑。因此，通過影響這些因素中的任何一個，改變神經元的功能和完整性，從而可能導致MCI及AD的學習、記憶和其他特征的缺陷。

2 腦影像學改變

現有研究表明，腦萎縮是糖尿病與認知能力下降之間聯系的因果路徑[24]。海馬萎縮是年齡相關性記憶喪失的一個重要特征。據報道，海馬更容易受到糖尿病的神經毒性后果的影響[25]。有研究表明，無MCI的T2DM患者存在廣泛的白質紊亂和海馬功能的改變[26]。隨著疾病的進展，T2DM患者出現認知功能障礙時，可能會出現腦萎縮，尤其是海馬萎縮。與健康成年人和AD中常見的右大于左的海馬不對稱相反，T2DM患者認知功能減退，顯示出左側海馬體積大于右側海馬體積。故非對稱性海馬萎縮，右側海馬萎縮程度更大，是T2DM患者發生MCI的原因之一。在一項針對有AD風險的非糖尿病女性的研究中，發現胰島素抵抗與右海馬體積呈負相關[26]。有研究發現，T2DM患者認知功能障礙與腦白質微結構改變有關，主要為海馬與額顳葉之間[27]。對于腦影像學的研究有助于更好地理解糖尿病相關的認知障礙表現，對T2DM與MCI兩者之間的相關性有一定的預測價值。

3 治療

隨著對T2DM及認知功能障礙的病理生理方面的雙向作用的認識，T2DM的治療方法和策略是否會對MCI及AD患者產生影響，也受到重視，并有一定的研究進展。前文所述的鼻內胰島素對認知功能就有一定改善。降糖藥物可通過改善腦胰島素抵抗而起到治療AD的作用。二甲雙胍作為T2DM的一線用藥，其對患者的認知功能影響有多方面因素，目前的研究更傾向于二甲雙胍對患者的認知障礙有積極的影響[28]。研究發現，GLP-1激動劑對神經元興奮性、突觸可塑性和認知起調節作用，對MCI及早期AD患者的臨床試驗中有進一步研究的必要性[29]。最新臨床研究顯示，SGLT-2抑制劑（達格列凈）可以是AD的治療靶點乙酰膽堿酯酶(AChE)的抑制劑，且糖尿病的發展與AD相關，基于抗糖尿病藥物支架的新型AChE抑制劑的設計將對MCI及AD特別有益。降糖藥物的治療相比較單獨用藥，聯合用藥的效果可能更明顯，且與精神疾病藥物聯合應用也是一個新的方向，既可增強藥效，也可減少藥量，進而減輕藥物的不良反應。

4 小結與展望

目前，還沒有明確有效的治療方法來對抗MCI或AD，因此，就其診斷來說確定其病因是至關重要的。雖然MCI及AD和所有形式的糖尿病之間的具體機制仍然錯綜復雜，但對T2DM的研究有可能為當前的患者提供一定的積極和治療策略。隨著人口老齡化問題的加劇，推遲甚至是避免AD的發生是亟待解決的問題。就像對T2DM患者積極控制心血管疾病風險一樣，也應考慮對危險人群進行識別及早期干預。因此，研究T2DM與MCI的關系，明確兩者之間病理生理機制的相互影響及共同作用，將AD控制在早期階段，并及早干預MCI，對AD的治療和發展有重要的臨床價值和意義。