靶向EGFR的食管癌分子靶向治療新進(jìn)展

王兵兵，張廣平，王子明，卿 茜

食管癌是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，2012年報(bào)告顯示食管癌發(fā)病率在全球惡性腫瘤中居第五位，死亡率居第四位[1]，2018年報(bào)告顯示其發(fā)病率和死亡率分別居全部惡性腫瘤的第七位和第六位[2]。與既往統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)相比，其發(fā)病率及死亡率雖有下降趨勢(shì)，但仍嚴(yán)重威脅著人類的生命安全。手術(shù)切除是治療早期食管癌(Ⅰ期)的標(biāo)準(zhǔn)方案[3-4]，同步放化療也已被證實(shí)能相對(duì)提高晚期食管癌患者長(zhǎng)期存活率[5-6]。盡管食管癌患者的管理和治療有所改善，但總的預(yù)后仍然很差，總體5 a生存率約10%，食管癌切除術(shù)后5 a生存率約15%～40%[7]。通過(guò)對(duì)食管癌發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移過(guò)程中分子生物機(jī)制的研究[8]，分子靶向治療應(yīng)運(yùn)而生。分子靶向治療(molecular targeted therapy)是利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間的分子生物學(xué)差異，針對(duì)腫瘤細(xì)胞的惡性表型分子，采用封閉受體、抑制血管新生、阻斷信號(hào)傳導(dǎo)通路等方法，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)凋亡[4,8-10]。目前分子靶向治療已成為多學(xué)科綜合治療研究熱點(diǎn)，靶向藥物多樣化，由單一靶點(diǎn)走向多靶點(diǎn)化[11,15]?，F(xiàn)在食管癌治療中研究較多的靶向藥物主要包括西妥昔單抗、阿帕替尼、曲妥珠單抗、貝伐單抗、帕博利珠單抗等[12-16]。本文就食管癌分子靶向治療中以表皮生長(zhǎng)因子受體為靶點(diǎn)的臨床研究最新進(jìn)展作一綜述，為食管癌的精準(zhǔn)治療提供依據(jù)。

表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)(ErbB-I)是HER(human epidermal growth factor receptor)家族酪氨酸激酶受體家族的一員，由HrbB癌基因編碼。大約1/3的食管腺癌和71%的ESCC中EGFR過(guò)度表達(dá)，與預(yù)后不良有關(guān)[17-18]。目前比較有意義的抗EGFR治療藥物有單克隆抗體和小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)。其機(jī)制分別為：?jiǎn)慰寺】贵w抑制配體誘導(dǎo)的酪氨酸激酶受體活化，并且可刺激EGFR內(nèi)化而減少配體受體相互作用，阻斷胞內(nèi)信號(hào)傳遞[19]；TKIs可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域上的腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphateATP)結(jié)合位點(diǎn)，抑制EGFR和下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的磷酸化和活化[20]。

1 單克隆抗體在食管癌的治療進(jìn)展

1.1 西妥昔單抗西妥昔單抗(Cetuximab)是針對(duì)EGFR的IgG1人鼠嵌合型單克隆抗體，與其配體表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor,EGF)結(jié)合觸發(fā)同源二聚或異源二聚和隨后的受體自磷酸化，進(jìn)而激活下游效應(yīng)子，如RAS-RAF-MEK-ERK-MAPK和PI3K-AKT-mTOR通路，它們?cè)诩?xì)胞增殖、分化和存活中發(fā)揮作用。通過(guò)與EGFR胞外部分結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)阻斷其他配體，刺激EGFR胞吞作用，降低細(xì)胞增殖，抑制血管生成，還可通過(guò)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用殺傷腫瘤細(xì)胞[21-23]。西妥昔單抗已被批準(zhǔn)作為KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的二線或三線用藥[24]。盡管SCOPE-1和RTOG(美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組,Radiation Therapy Oncology Group)試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，在食管癌同步放化療中添加西妥昔單抗沒(méi)有生存優(yōu)勢(shì)，但多項(xiàng)研究表明西妥昔單抗在治療食管癌方面是有用的，尤其是與其他療法聯(lián)合使用時(shí)[25-28]。Ruhsteller T(SAKK 75/08)報(bào)告表明，將西妥昔單抗作為輔助療法添加到其他治療(如放療、化療和外科手術(shù))中可以顯著緩解可切除食管癌的局部控制率，改善臨床相關(guān)的無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)和總生存期(overall survival,OS)，且不會(huì)增加毒性或術(shù)后并發(fā)癥[29]。Huang等的一項(xiàng)薈萃分析表明，多模式治療中加入西妥昔單抗可以顯著提高轉(zhuǎn)移性食管癌患者的緩解率和疾病控制率，對(duì)于EGFR高表達(dá)的ESCC患者，西妥昔單抗不僅可以提高生存率，而且可以降低腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的可能性[30]。西妥昔單抗聯(lián)合化療藥物是食管癌治療的新策略。然而，西妥昔單抗對(duì)EGFR低表達(dá)的癌癥患者可能沒(méi)有益處。因此，對(duì)西妥昔單抗臨床意義的進(jìn)一步研究應(yīng)集中在EGFR高表達(dá)的患者。

1.2 尼妥珠單抗尼妥珠單抗(泰欣生，Nimotuzumab)是我國(guó)首個(gè)用于治療惡性腫瘤的單克隆抗體，是完全重組化的人源化抗體，能夠競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR，阻斷由EGFR與其介導(dǎo)的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)分化,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,抑制腫瘤血管生成,增強(qiáng)放化療療效。多個(gè)國(guó)家多項(xiàng)研究提示尼妥珠單抗毒性小，皮疹發(fā)生率低，與常規(guī)化療相比，其治療食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)的療效更好[31-33]。在標(biāo)準(zhǔn)紫杉醇聯(lián)合順鉑方案中加入尼妥珠單抗是安全的，且耐受性良好，TPN方案是晚期ESCC患者一線化療的有效組合，且比現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)方案更為有效[34]。NICE試驗(yàn)顯示對(duì)于局部晚期食管癌，尼妥珠單抗聯(lián)合放化療是安全的，可提高病理完全應(yīng)答率，且不影響生活質(zhì)量[35]。尼妥珠單抗可促進(jìn)復(fù)發(fā)性ESCC的放射敏感性,其聯(lián)合放療可能是控制EGFR過(guò)表達(dá)的ESCC復(fù)發(fā)的有效手段[36]。因此，尼妥珠單抗聯(lián)合放化療方案可能成為轉(zhuǎn)移性ESCC患者的一種新的治療方法。

1.3 帕尼單抗帕尼單抗(Panitumumab)是人源的特異性針對(duì)EGFR的單克隆IgG2抗體，被FDA批準(zhǔn)用于結(jié)腸癌的治療[37]。促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和增殖的表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor,HGF)/間充質(zhì)—上皮轉(zhuǎn)化(mesenchymal-epithelial transformation,MET)信號(hào)通路在晚期胃食管腺癌中常處于失控狀態(tài)[38-39]，PRODGE 17-ACCORD 試驗(yàn)評(píng)估了mFOLFOX6一線化療的基礎(chǔ)上加用帕尼單抗或利洛單抗(一種HGF抑制劑)用于晚期胃食管腺癌(gastroesophageal adenocarcinoma,GAC)的治療，單用化療組中位生存時(shí)間為13.1個(gè)月，聯(lián)合帕尼妥單抗組為8.3個(gè)月，聯(lián)合利洛單抗組為11.5個(gè)月[40]。單獨(dú)化療的≥Ⅲ級(jí)不良事件發(fā)生率(62%)低于帕尼單抗(83%)和利洛單抗(89%)。帕尼單抗未顯示生存獲益，且增加了不良反應(yīng)發(fā)生率。帕尼單抗在食管癌方面的應(yīng)用有待進(jìn)一步研究探討。

2 TKIs在食管癌的治療進(jìn)展

2.1 厄洛替尼厄洛替尼(Erlotinib,特羅凱Tarceva)是一種小分子抑制劑，可逆靶向表皮生長(zhǎng)因子受體[41]。厄洛替尼已試用于兩個(gè)或兩個(gè)以上化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌的三線治療[42]。一項(xiàng)回顧性調(diào)查分析對(duì)比了老年食管癌患者厄洛替尼聯(lián)合放療與同步放化療(CCRT)效果[43]，放療加厄洛替尼組治療依從性優(yōu)于同步放化療組(91.2%VS67.6%)，兩組的總有效率(88.2%VS79.4%)、5 a總生存期(23.5%VS19.2%)、5 a無(wú)進(jìn)展生存期(16.8%VS17.1%)均無(wú)顯著差異和明顯獲益，但嚴(yán)重血液學(xué)毒性發(fā)生率同步放化療組明顯高于放療加厄洛替尼組(P=0.031)。因此，放療加厄洛替尼與CCRT相比是一種較好的治療方案，其生存結(jié)果相似，但治療依從性更好，毒副作用更小。

2.2 吉非替尼吉非替尼(Gefitinib,易瑞沙Iress)是一種選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)抑制酶的活性，阻斷EGFR在細(xì)胞內(nèi)的下游信號(hào)傳導(dǎo)，妨礙腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成，并增加腫瘤細(xì)胞的凋亡。已證實(shí)吉非替尼對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌具有抗腫瘤活性，并可改善疾病相關(guān)癥狀[44-45]。對(duì)65例食管胃交界癌患者手術(shù)切除的腫瘤組織及相應(yīng)的血液標(biāo)本，提取DNA，用18、19、20、21號(hào)外顯子引物進(jìn)行PCR擴(kuò)增，結(jié)果提示EGFR突變較少，尤其是吉非替尼相關(guān)突變，如L858R或delE746-A750。該項(xiàng)研究提示，以吉非替尼為基礎(chǔ)的基因靶向治療不應(yīng)被推薦用于食管胃交界癌的治療。一項(xiàng)對(duì)20例老年ESCC患者吉非替尼同步放射治療的療效評(píng)估顯示,總有效率(CR+PR)為90%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.0個(gè)月，中位總生存期為14.0個(gè)月，提示吉非替尼聯(lián)合放射治療老年ESCC有效[46]。對(duì)41例晚期ESCC患者進(jìn)行順鉑或5-氟尿嘧啶(5-FU)聯(lián)合吉非替尼治療的患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)吉非替尼聯(lián)合放化療確實(shí)能提高晚期ESCC患者的生存率和生活質(zhì)量，吉非替尼聯(lián)合治療的不良反應(yīng)僅包括1-3級(jí)非生理毒性?？偟膩?lái)說(shuō)，吉非替尼治療ESCC是有效的，可以提高晚期ESCC一線化療失敗患者的生存率，但其與其他EGFR聯(lián)合治療的療效有待進(jìn)一步探討。

2.3 ?？颂婺岚？颂婺?Icotinib)是我國(guó)科學(xué)家開(kāi)發(fā)的第一種靶向小分子藥物，可作為一種新型的抗癌治療方法。該藥是一種高效、高選擇性的EGFR抑制劑,可選擇性抑制EGFR及其3個(gè)突變體，在化學(xué)結(jié)構(gòu)、分子作用機(jī)制、療效等方面與厄洛替尼、吉非替尼類似，但安全性更高。Icotinib對(duì)EGFR高表達(dá)患者的ESCC有效，應(yīng)用免疫組織化學(xué)和熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization,FISH)技術(shù)檢測(cè)193例ESCC組織中EGFR的表達(dá)和基因擴(kuò)增情況，研究提示EGFR過(guò)度表達(dá)可能用于預(yù)測(cè)接受埃克替尼治療的患者的療效[47]。Huang等觀察晚期ESCC患者EGFR過(guò)度表達(dá)或EGFR基因擴(kuò)增，在口服?？颂婺?250 mg，每日3次)后，患者的中位PFS和OS增加[48]。這一結(jié)果表明,埃克替尼在EGFR過(guò)度表達(dá)或基因擴(kuò)增的晚期ESCC患者中有利。對(duì)于EGFR過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增的ESCC患者,埃克替尼可能成為潛在的靶向藥物，其治療效果值得進(jìn)一步研究。

3 小結(jié)

食管癌是世界上第八大常見(jiàn)癌癥，也是中國(guó)第四大常見(jiàn)癌癥。食管癌的最常見(jiàn)組織學(xué)亞型是ESCC和EAC，其中ESCC我國(guó)較常見(jiàn)，往往在診斷時(shí)，2/3的患者由于合并癥或腫瘤擴(kuò)散已無(wú)法手術(shù)，同步放化療是不能手術(shù)的局部晚期ESCC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，這種治療方法在一定程度上降低了死亡率，但以增加毒性為代價(jià)，5 a總生存率仍低于20%。顯然，這一亞組患者急需新的治療藥物和治療策略，靶向藥物應(yīng)運(yùn)而生。盡管靶向藥物改善了治療效果，但該療法的缺點(diǎn)仍有待解決。例如，靶向治療的成本不僅比傳統(tǒng)的放療和化療昂貴，而且其療效也值得懷疑。靶向治療可以延長(zhǎng)患者的生命，但由于耐藥而不能完全康復(fù)。雖然放化療聯(lián)合靶向治療較單一藥物治療療效好、耐藥率低，但聯(lián)合治療引起的不良事件的發(fā)生率也有很大提高。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(Ramucirumab被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療胃腺癌或胃食管交界處腺癌不可切除或一線鉑類或氟嘧啶化療失敗者)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(Trastuzumab已被批準(zhǔn)作為治療HER-2陽(yáng)性癌癥的一線藥物)、PD-1、PD-L1(Pembrolizumab已被批準(zhǔn)為治療PD-L1陽(yáng)性或晚期ESCC的高效藥物)已被證實(shí)可以改善晚期ESCC和EAC的生存率和預(yù)后，但抗EGFR治療的藥物仍需要大量的臨床研究，總之，靶向藥物廣泛應(yīng)用于臨床仍需一段時(shí)間，也需要各國(guó)研究者共同努力，期待早日解決腫瘤患者的痛苦。