褪黑激素對動物調控作用的研究進展

張利衛 曹佳莉 陳可欣 聶 丹 彭永帥 張 曼 王 軍 李月勤 霍 軍

河南牧業經濟學院動物醫藥學院，鄭州450046

褪黑激素在1958年被成功提取出來，其主要成分是由脊椎動物的松果腺產生的一種化學名為N-乙酰基-5 甲氧基色胺的吲哚類。通常褪黑激素是以24 h 為1 周期進行晝夜節律的分泌，當外周的光照信息通過視網膜傳遞給下丘腦的視交叉上核后，視交叉上核在經過一系列神經傳遞后釋放神經遞質促進第三腦室后壁的松果腺分泌褪黑激素[1]。隨后褪黑激素釋放到血液中，一般在大腦中保持較高的水平，之后轉移到身體的其他器官和組織獲得理想的生理反應。自褪黑激素被發現后，許多科研人員進行大量的研究去發掘其功能特性，一些研究表明褪黑激素及其受體參與調節不同的生理過程，如抗氧化、心血管系統保護作用、調節生殖繁育、免疫系統保護作用、神經系統保護作用等[2]。

1 抗氧化作用

在過去的幾十年中，褪黑激素在醫學界以其抗衰老、抗凋亡和抗氧化特性而聞名。褪黑激素強大的清除自由基能力來源于其在發揮作用被氧化時形成了許多具有強抗氧化能力的中間代謝產物，甚至有些中間代謝產物的抗自由基氧化能力遠遠超過了褪黑激素本身。érique 等[3]用50 只白化病大鼠分組設計試驗發現，褪黑激素適度降低了大鼠血糖水平，保護了睪丸的體重減輕和形態變化，增加了抗氧化酶的水平，穩定了血漿睪丸激素和雄激素受體的水平，并降低了睪丸的炎性標志物，顯示其有減輕糖尿病影響的潛力。褪黑激素與皮膚功能有關，例如毛發生長循環和皮膚色素沉著，褪黑激素受體在幾種皮膚細胞中表達。血清褪黑激素水平與皮膚衰老之間存在某種關系，試驗表明隨著年齡的增長，皮膚中褪黑激素的水平降低，表明褪黑激素的損失可能會刺激皮膚早衰。當給予急性酒精性肝損傷的大鼠外源性褪黑激素后，會發現大鼠體內的抗氧化物酶-超氧化物歧化酶的活性顯著提升，增強大鼠的抗氧化能力來減少對機體的損傷[4]。研究潰瘍性胃組織的組織學變化發現，選用2 組參數基本相同的大鼠，一組大鼠僅用吲哚美辛（48 mg/kg）處理，另一組在使用吲哚美辛前用褪黑激素預處理，一段時間后肉眼觀察發現吲哚美辛引起上皮細胞嚴重出血，而褪黑激素預處理組未見嚴重出血。毒死蜱組對大鼠支氣管周圍和肺血管周圍區的組織形態學有顯著影響。單核細胞（如淋巴細胞、漿細胞、巨噬細胞）浸潤，II 型肺細胞增生，結締組織增厚、增多。毒死蜱組比維生素處理的毒死蜱組和褪黑激素處理的毒死蜱組對肺組織的損傷更為明顯，如支氣管周圍和血管周圍炎性單核細胞增多，這些變化高于對照組、維生素處理組和褪黑激素組。這些結果表明，毒死蜱可增加脂質過氧化，降低抗氧化酶活性和氧化應激所致的抗氧化能力，大劑量維生素C、維生素E 和褪黑素可顯著降低毒死蜱對大鼠肺組織的毒性[5]。

2 心血管系統保護作用

褪黑激素對心血管疾病如動脈粥樣硬化和心肌梗塞的保護潛力已被廣泛揭示，從而引發了更多針對褪黑激素其他心臟保護作用的研究。最近，褪黑素在糖尿病性心肌病（DCM）中的作用已引起越來越多的關注。在這方面，研究人員發現褪黑素可減輕心臟纖維化和肥大，從而中斷DCM 的發展。與維生素A 相關的孤兒受體α 是關鍵的褪黑激素受體，其使褪黑激素在患有DCM 的心臟中具有心臟保護作用[6]。褪黑素受體激動劑雷蒙替酮對褪黑激素受體1a 的親和力高于對褪黑激素受體1b 的親和力，并通過線粒體鉀通道的參與誘導心臟保護作用。在一定的病理生理過程中，褪黑素根據其調節血管生成的能力發揮不同的功能。在研究褪黑素在不同生理病理條件下對血管新生的影響中發現，在腫瘤、老年性眼病和缺氧環境中，褪黑素抑制組織中的新生血管，而在胃潰瘍、皮膚損傷和一些生理過程中，它促進血管生成。據此還推測褪黑素可能抑制動脈粥樣硬化斑塊的新生血管，從而阻止動脈粥樣硬化的發生和發展。

3 調控生殖繁育的作用

褪黑激素是由松果腺分泌釋放的，其作為內分泌調節系統中一種極為重要的激素，主要通過與受體結合而發揮作用，對于調節機體晝夜節律、調控禽類生長繁殖具有重要意義，主要調節方式是通過下丘腦-垂體-性腺軸來實現各激素的分泌。光照信息刺激視網膜上的光感受器，然后傳導給松果體進而轉化為褪黑激素，褪黑激素通過與受體結合，影響促性腺激素釋放激素(GnRH)和促性腺激素抑制激素(GnIH)的分泌和釋放，從而對生物生長繁殖起到決定性作用。不同的季節其光照時長不盡相同，與哺乳動物相比，生物對光具有高度敏感性，體內褪黑激素水平變化也會受此影響，生物的生長繁殖受光周期的影響更明顯。光照時長的改變會影響褪黑激素的分泌，從而會對禽類的生長繁殖造成影響。褪黑素在保護精子免受各種損傷方面的作用已被廣泛報道。將10 頭默拉水牛隨機分為相同數量的對照組和處理組，研究褪黑素對非繁殖期精液性狀、精漿成分、血漿激素水平和抗氧化酶活性的影響。結果表明在非繁殖季節，褪黑素著床通過增加精子向前運動、活力、總運動精子和快速運動精子的百分比、平均徑路、曲線、直線速度和側頭位移幅度以及降低異常率來改善精液特性。此外，褪黑素著床使精漿總蛋白、白蛋白和膽固醇濃度升高，精漿天冬氨酸轉氨酶活性降低。此外，與未經處理的公牛相比，注射褪黑素的公牛的紅細胞超氧化物歧化酶活性增加。綜上所述，褪黑素著床成功地改善了熱帶條件下非繁殖季節水牛的精液質量。褪黑素在卵母細胞成熟和胚胎發育培養中可能具有良好的作用。Maria 等[7]研究結果表明褪黑素在體外受精過程中不會刺激細胞核成熟進程，但它確實會刺激減數分裂的恢復，并且這種處理過的卵母細胞支持隨后的胚胎發育，且褪黑素對卵丘卵母細胞復合體也有保護作用。

4 免疫系統保護作用

褪黑激素可以增加雞胸腺的重量，使得胸腺的功能增強，促進免疫細胞如淋巴細胞的增殖[8]。研究表明，褪黑激素對于免疫細胞具有保護作用，在保護免疫細胞的同時可通過細胞凋亡內在和外在途徑誘導腫瘤細胞的凋亡。褪黑激素可以使腫瘤壞死因子-α 和小膠質細胞的活化顯著降低，還可以顯著降低脂多糖引起的焦慮和抑郁等情緒障礙。在禽類動物的免疫器官如胸腺、法氏囊等表面均有褪黑激素受體，可直接通過受體而發揮作用。陳大勇[9]試驗發現在褪黑激素分泌受到抑制后，可致使雞的免疫器官如胸腺、法氏囊的面積均減小，因此得出褪黑激素可以影響機體免疫器官的發育從而影響T 淋巴細胞和B 淋巴細胞的分泌。

5 神經系統保護作用

褪黑激素具有高度的脂溶性，且相對分子質量只有232.28，屬于小分子物質，因此可以隨意通過血腦屏障和大部分的生物膜，作用于相應的靶組織或者靶器官。褪黑激素對神經系統常表現為鎮靜、抗抑郁、催眠等作用。大量研究表明褪黑激素在精神疾病中表現出明顯的影響。骨髓間充質干細胞（MSCs）的療法對阿爾茨海默氏病（AD）的吸引力越來越大。然而，在這方面的巨大挑戰是移植后MSCs的低存活率。研究表明，用褪黑激素處理的骨髓間充質干細胞和骨髓間充質干細胞均移入了腦組織，處理組與骨髓間充質干細胞相比，褪黑激素處理組在促進學習、認知和記憶方面有顯著影響，此外，用褪黑激素處理的骨髓間充質干細胞可以部分提高細胞效率，從而減輕AD 并發癥，例如記憶和認知。對小鼠下丘腦進行試驗與對照組相比切除下丘腦組的小鼠的聲驚反射、驚反射振幅和驚反射潛伏期的脈沖前抑制均有所下降，因此，褪黑激素在某些以感覺運動障礙為特征的疾病如精神分裂癥的治療中是有用的，使抑郁癥患者的褪黑激素水平降低。這種激素具有促神經原作用，在具有預測性抗抑郁作用的嚙齒動物模型中具有抗抑郁作用。

6 結 語

自褪黑激素被發現以來，科研人員一直對其生理功能進行著探索。褪黑激素作為由松果腺產生的一種重要的內分泌激素，可以影響生物體許多的生理特性和行為習慣。希望隨著研究的不斷增多褪黑激素的生理功能的應用可以越來越廣泛。