心臟瓣膜病介入治療的現狀和未來*

陳茂 李僑 熊恬園

(四川大學華西醫院心臟內科，四川 成都 610041)

心臟瓣膜病是一種常見的心臟疾病，一旦出現癥狀，尤其是合并心功能不全時，預后極差。瓣膜病病因眾多，包括器質性因素如遺傳、感染、免疫、退變等，以及功能性因素；同時，不同位置的瓣膜(主動脈瓣、二尖瓣、三尖瓣或/和肺動脈瓣)病變、不同的功能障礙(狹窄或/和關閉不全)、患者不同的年齡以及不同的地域，其瓣膜病病因均可能有所差異。隨著全球人口的老齡化，高齡瓣膜病患者日益增多，退行性病變以及功能性病變是高齡瓣膜病患者的主要病因。既往外科修復和置換是瓣膜病主要的有效治療手段，但是對于這部分人群，往往由于手術風險巨大，而不能獲得外科手術機會，因此瓣膜病介入治療逐漸受到關注和發展。伴隨著介入治療手段的迅速改進，介入醫師經驗的積累，以及越來越多高水平臨床研究的證據支持，瓣膜病介入治療的適用人群快速擴展，指南的推薦級別也愈來愈高。本文就心臟瓣膜病介入治療的國際、國內發展現狀做一述評，并對其在國內的未來發展做一展望。

1 瓣膜病介入治療的國際現狀

2002年法國醫師Alain Cribier完成了第一例經導管主動脈瓣植入術(Transcatheter aortic valve implantation,TAVI)，開啟了瓣膜病介入治療發展的新征程[1]。通過18年的努力，TAVI領域在以下幾個方面取得了驕人成績：①器械的優化。第一代瓣膜(SAPIEN、CoreValve)已證實了TAVI治療的有效性和安全性，現在的第二、三代瓣膜(SAPIEN XT、SAPIEN 3、Evolut R、Evolut Pro、Lotus)，在可回收、可重新定位功能、防瓣周漏裙邊、徑向支撐力等方面有所改進，進一步提升了TAVI成功率，減少了不良事件發生率。同時，通過減小輸送系統外徑降低了血管路徑出血并發癥，可調彎的輸送系統增加了器械的通過性以避免損傷主動脈弓，應用新型腦保護裝置減少了腦栓塞的發生幾率。②植入路徑的優化。在應用開初，一部分患者需經心尖路徑TAVI，通過輸送系統和血管閉合裝置的改進和優化，目前超過95%的患者通過血管路徑(主要是經股動脈路徑)進行TAVI治療，進一步減小了治療的有創程度。③大量臨床證據的獲得。從最早的隨機對照研究(PARTENER-1A、B和CoreValve High Risk)證實了TAVI治療對外科換瓣禁忌和高風險患者應用的有效性[2-3]，進一步的PARTENER-2和SURTAVI研究也證明了對于外科換瓣中等風險度的患者，經血管路徑TAVI在安全性及有效性上不劣于、甚至優于外科換瓣手術[4-5]。針對外科換瓣手術低風險的患者，2019年美國心臟病學會年會(ACC2019)上公布的PARTENER-3研究結果顯示，相較于外科換瓣手術，經股動脈TAVI(S3)減少臨床復合終點事件(死亡、致殘性中風和再入院率)相對危險度46%[6]。另一項Evolut Low Risk Trail顯示，經股動脈TAVI(Evolut R)不劣于外科換瓣手術[臨床復合終點事件(死亡和致殘性中風)發生率5.3%(TAVI)vs6.7%(外科換瓣手術)][7]。基于此，對有癥狀、存在外科換瓣禁忌或高風險的重度主動脈瓣狹窄患者，美國和歐洲指南推薦TAVI為Ⅰ類適應證。對于外科換瓣手術中等風險患者，2017年美國心臟協會和美國心臟病學會(AHA/ACC)指南推薦TAVI為Ⅱa類適應證，同年的歐洲心臟病學會和歐洲心胸外科學會(ESC/EACT)指南推薦TAVI為I類適應證[8-9]。基于PARTENER-3和Evolut Low Risk Trail的研究結果，相信近期的美國和歐洲指南也會調整TAVI對外科換瓣手術低風險患者的推薦級別。因此，TAVI治療已成為有癥狀的重度主動脈瓣狹窄患者的主流治療方式，迄今全球已完成TAVI治療超過50萬例，而且每年增加例數呈直線上升。基于各國注冊研究的數據也進一步驗證了TAVI治療的有效性和安全性。④TAVI相關新技術的發展。為了進一步簡化TAVI手術、減少TAVI手術并發癥的發生，越來越多的新技術、新研究隨之產生。左室導絲快速起搏技術能夠進行有效地心室起搏的同時，降低TAVI手術時間，成為了簡化TAVI流程中的重要環節[10]。針對TAVI手術中冠脈堵塞風險較高的患者，BASILICA技術帶來了新的解決方案，通過通電導絲切割原有瓣葉或外科生物瓣瓣葉的方式，以避免冠脈堵塞的發生。多中心臨床研究也證實了BASILICA技術的安全性及有效性[11]。既往常通過術后動態心電圖監測的方式確定患者是否存在傳導阻滯，并最終決定是否需要安置心臟永久起搏器。一項臨床研究[12]顯示，TAVI術后使用右房快速起搏時頻率達到每分鐘120～170次可出現文氏傳導阻滯，低于該頻率即出現文氏傳導阻滯是術后需要安置永久起搏器的預測因素。器械的優化、手術方式的改進以及新技術的誕生共同促進著TAVI技術更加安全、高效，這為患者帶來了福音。

近年來針對二尖瓣關閉不全，經導管二尖瓣介入治療同樣發展迅速，尤其是經導管二尖瓣修復，針對二尖瓣的不同組成部分(瓣葉、腱索、乳頭肌、瓣環)，以及不同的發生機制(器質性和功能性)，涌現出一系列不同的治療措施，例如瓣葉緣對緣對合術、直接/間接瓣環成形術、腱索植入術、左心室成形術等。對于器質性二尖瓣關閉不全非外科禁忌的患者，經導管二尖瓣修復術尚未顯示出比外科修復更好的治療效果。而功能性二尖瓣關閉不全的患者，由于往往合并心功能不全等情況，外科修復效果不佳或不能耐受。近期的COAPT研究[13]顯示，對于非終末期心衰、二級預防優化治療(如藥物、心室再同步等)效果不佳的患者，基于瓣葉緣對緣對合術的MitraClip可明顯降低患者的死亡率和再入院率。對于外科二尖瓣生物瓣置換后瓣膜毀損、外科二尖瓣瓣環修復后復發關閉不全、以及二尖瓣嚴重鈣化的患者，小樣本研究[14]顯示可采用TAVI瓣膜進行經導管二尖瓣置換術。除此之外，眾多的經導管二尖瓣置換產品正在研發和應用研究中，但尚未取得突破性的臨床研究結果。

對于嚴重肺動脈瓣關閉不全，尤其是復雜先心外科右室流出道成形術后合并嚴重肺動脈瓣關閉不全的患者，可通過經導管肺動脈瓣植入術進行有效治療[15]。其中，國外研究[15]顯示，對于伴有狹窄或右室流出道管道修復術后的患者可以采用SAPIEN瓣膜或Melody瓣膜進行肺動脈瓣植入。但是對于跨瓣補片的患者，由于右室流出道內徑較大，上述瓣膜無法用于該類患者；而近期的研究[16]結果顯示，我國具有自主知識產權的Venus P-Valve瓣膜可有效地治療這部分患者。而對于目前尚無有效治療手段的嚴重三尖瓣關閉不全的治療，近來也出現了快速發展，圍繞三尖瓣不同組成部分(瓣葉、腱索、乳頭肌、瓣環)的經導管三尖瓣修復術措施，以及經導管三尖瓣原位或異位(上/下腔靜脈)植入術，也正在研發和臨床應用研究中。

2 瓣膜病介入治療的國內現狀

2010年葛均波院士在上海完成了中國國內的第一例TAVI治療病例，開啟了TAVI在中國的應用和發展進程[17]。迄今中國TAVI總例數已超過五千例，而75歲以上人群中屬于外科換瓣手術禁忌或高風險的患者據估計近四十萬，這類患者都是明確的TAVI適用人群，因此與發達國家相比，中國的TAVI開展力度遠遠不夠。在10年的發展中，TAVI在中國也取得了長足的進步，尤其是針對特殊解剖特點的TAVI技術，以及TAVI瓣膜的自主創新方面，都取得了一定的成績，并受到了國際學術界的關注和認可。

2.1 針對特殊解剖TAVI技術的優化 主動脈瓣二葉畸形(二葉瓣)是一種較為常見的先天心臟結構異常(總人群發生率0.5%～1%)，與三葉瓣相比，二葉瓣往往較早發生瓣膜狹窄或關閉不全。與西方國家相比，中國TAVI患者年齡相對較輕，這一原因造成了中國TAVI患者中二葉瓣構成比明顯高于西方國家。二葉瓣由于獨特的解剖特點將增加TAVI技術應用的難度，曾被列為TAVI的相對禁忌證。通過臨床實踐，針對該類患者，國內幾大中心提出了各自的技術方法，盡管命名上有差異，其根本都在于大部分狹窄的二葉瓣瓣葉+瓣環復合體呈錐體樣立體結構(瓣口尺寸<瓣環尺寸)，不同于三葉瓣柱狀結構，所以瓣膜支架在二葉瓣主動脈根部的錨定部位并非主動脈瓣瓣環，而是瓣環上方的結構(瓣環上4～6 mm)，因此二葉瓣患者TAVI時應綜合考慮主動脈瓣瓣環和瓣環上結構來進行TAVI瓣膜尺寸的選擇，這就是由加拿大學者Nicolo Piazza和我們聯合提出的Supra-Annular Sizing的基本原理[18-19]。在國內外學者的共同努力下，TAVI治療在二葉瓣患者應用的有效性和安全性已逐漸得到認可。同時，前文提到的BASILICA技術可通過將瓣葉撕裂的方式得到類似三葉瓣的解剖結構，使得植入的TAVI瓣膜得到更加充分的擴張，但其安全性及有效性尚需更多研究支持。與西方國家患者相比，中國退行性主動脈瓣狹窄患者的鈣化程度明顯較重，較多時候會限制植入瓣膜支架擴張的程度，增加瓣周漏發生的風險，而通過瓣膜尺寸的優化選擇、優化瓣膜支架支撐力、以及防瓣周漏設計等措施，已明顯改善這類患者TAVI治療的效果。除了改善器械本身，如何改變病變本身的性質也成為了學者關注的話題。AorticLab鈣化清除技術嘗試通過超聲空化效應以減輕瓣膜鈣化負荷，達到恢復瓣膜功能的效果，同時為嚴重鈣化的主動脈瓣狹窄患者優化手術方案。風濕性心瓣膜損害在中國并不少見，而在主動脈瓣，風濕性損害表現為鈣化較輕、瓣膜增厚型的主動脈瓣狹窄，該類患者也曾被視為TAVI治療的相對禁忌證。通過對該類患者TAVI治療病例的累積分析，我國學者發現TAVI能夠有效、安全地應用于此類患者[20]。

2.2 中國瓣膜自主創新 目前中國大陸地區已使用過7種不同品牌的TAVI瓣膜，其中四種國產瓣膜，包括三種經血管TAVI瓣膜(Venus A-Valve、VitaFlow、TaurusOne)，以及一種經心尖TAVI瓣膜(J-valve)。在所有瓣膜中，目前Venus-A、J-valve及VitaFlow瓣膜已先后獲得中國食品藥品監督管理局(CFDA)批準上市。針對中國患者特殊的解剖特點，國產瓣膜分別進行了優化徑向支撐力、防瓣周漏等設計，使其更適用于中國人群，并取得了良好的治療效果。此外，中國企業也在瓣膜的原始創新方面做了大量工作，比如預裝載干瓣Venibri的研發，并由中國醫師團隊全球首例應用于臨床[21]。

盡管風濕性二尖瓣狹窄的發生率明顯降低，但中國仍有不少的風濕性二尖瓣狹窄患者，而經導管二尖瓣球囊成形術的治療效果已獲公認，該項技術仍是目前單純風濕性二尖瓣狹窄的主流治療方式之一。在二尖瓣關閉不全的介入治療方面，中國企業和醫師團隊在做了一系列的自主創新工作，比如基于瓣葉緣對緣對合修復理論的ValveClamp及DragonFly，具有腱索植入術和瓣葉緣對緣對合術雙重功能設計的MitralStitch，這幾個經導管二尖瓣修復方式已開始正式臨床研究，經導管二尖瓣置換術瓣膜Mi-thos也進行了臨床研究應用。對于嚴重的肺動脈瓣關閉不全，具有自主知識產權的國產Venus P-Valve瓣膜已完成國內和歐洲研究，等待CFDA批準和CE認證。對于重度三尖瓣關閉不全，國產瓣膜LuX-Valve瓣膜也已進入臨床研究應用。

3 我國瓣膜病介入治療的未來發展

未來的TAVI治療可能在以下方面取得進一步進展：①擴展適應證。如通過大型研究，進一步明確二葉瓣、單純主動脈瓣關閉不全和外科生物瓣膜毀損后TAVI治療的有效性和安全性。②優化TAVI治療效果。尤其是進一步減少中風、瓣周漏、嚴重傳導阻滯的發生率，證實和改善TAVI生物瓣膜的耐久性。③證實年輕患者TAVI治療的有效性。尤其是在瓣膜長期耐久性改善和明確后，TAVI治療年齡極有可能向更加年輕化發展。二尖瓣關閉不全介入治療可能的發展方向：①經導管二尖瓣修復術復合應用。由于二尖瓣關閉不全的復雜性，可能牽涉多個二尖瓣組成結構，將針對不同結構、作用機制不同的修復技術整合應用，有可能進一步提升經導管二尖瓣修復的有效性。②經導管二尖瓣置換術有效性、安全性和耐久性的認證。③經導管二尖瓣修復術和置換術治療效果的對比。

4 小結與啟示

隨著高齡瓣膜病患者的日益增多，瓣膜病介入治療的需求也逐漸增大，盡管中國的瓣膜病介入治療開展相對較晚，但發展迅猛，尤為難得的是近年來中國醫師和企業開始了一系列技術和器械自主創新，并取得了較好的成果，已在國際上具備了一定的學術影響。因此，隨著器械的更新進步，技術的發展成熟，人才的儲備和成長，相信瓣膜病介入治療在我國將有一個光明的未來。