橋本甲狀腺炎西藥治療進展

王迪，梁偉娟，許雷鳴，馬丹，郝叢莉，侯世佳，肖艷

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬烏魯木齊市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科，烏魯木齊 830000)

橋本甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis，HT)作為常見自身免疫性疾病，主要因機體免疫異常導(dǎo)致，免疫抗體攻擊、破壞部分甲狀腺細胞造成甲狀腺分泌不足，而剩余完好甲狀腺細胞為了維持甲狀腺功能會代償性生成大量甲狀腺激素，繼而影響甲狀腺代償能力[1]。據(jù)報道，HT發(fā)生率為1%～2%，男女發(fā)病比例達1∶5～1∶10，且近年來HT發(fā)病率逐年升高[2]。HT的誘發(fā)因素較多，包括碘過量攝入、病毒感染、輻射等，疾病發(fā)生后會出現(xiàn)甲狀腺腫大、甲狀腺功能減退等表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，20%～30%的HT患者會并發(fā)甲狀腺功能減退[3]。而甲狀腺功能持續(xù)減退不僅會引發(fā)消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)疾病，還可能并發(fā)惡性貧血、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，嚴重者可能會導(dǎo)致癌變[4]。Liu等[5]研究指出，HT是甲狀腺癌發(fā)生的獨立危險因素之一，早期治療HT并定期監(jiān)測甲狀腺激素水平可預(yù)防甲狀腺癌的發(fā)生。甲巰咪唑、左甲狀腺素鈉等是目前臨床治療HT的常用西藥，前者通過抑制甲狀腺激素合成達到治療效果，后者通過補充甲狀腺激素合成達到治療效果，可在一定程度上改善患者甲狀腺功能，減輕各類臨床癥狀[6-7]。但近年來報道指出，采用潑尼松、地塞米松、硒酵母等西藥治療HT也取得較好的療效，且隨著醫(yī)療水平的提高，更多新型西藥逐漸應(yīng)用于HT的治療[8]。現(xiàn)就HT西藥治療進展予以綜述。

1 HT的發(fā)病機制

目前HT的確切發(fā)病機制尚未明確，多認為是遺傳、免疫與環(huán)境因素相互作用所致[9]。人類白細胞抗原是免疫遺傳學(xué)重要基因，研究發(fā)現(xiàn)，此基因位點部分等位基因是自身免疫性甲狀腺疾病易感相關(guān)基因，不僅可影響T細胞陽性、陰性選擇引發(fā)免疫反應(yīng)，還可結(jié)合甲狀腺自身抗原激活T、B淋巴細胞，促進甲狀腺自身抗體分泌，從而損傷甲狀腺細胞[10]。研究指出，HT的發(fā)生與T細胞紊亂密切相關(guān)，輔助性T細胞過度活躍會抑制T淋巴細胞生成，導(dǎo)致甲狀腺免疫功能異常[11]。同時，T、B淋巴細胞浸潤甲狀腺可促使甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體等大量生成，繼而損傷甲狀腺上皮細胞，導(dǎo)致甲狀腺細胞壞死[12]。據(jù)報道，機體感染病毒后會增強自身抗原，促使組織相容性復(fù)合體生成，進而提高甲狀腺球蛋白免疫原性，從而加重甲狀腺細胞損傷[13]。研究指出，攝入大量碘不僅會損傷甲狀腺細胞膜，碘還會結(jié)合機體氧化代謝產(chǎn)物，生成有毒物質(zhì)參與甲狀腺自身免疫反應(yīng)過程，刺激甲狀腺上皮細胞產(chǎn)生大量組織相容性復(fù)合體，并使其轉(zhuǎn)化為抗原呈遞細胞，損傷甲狀腺組織[14]。此外，碘含量過高還會促進氧自由基生成，誘導(dǎo)甲狀腺細胞凋亡[15]。

2 HT的西藥治療

目前，HT的治療主要以藥物為主，其中西藥因具有起效快、療效佳等優(yōu)勢在臨床廣泛應(yīng)用。西藥治療的關(guān)鍵在于調(diào)節(jié)甲狀腺激素水平，以改善甲狀腺功能，延緩疾病發(fā)展。盡管西藥治療HT的作用及安全性已在臨床中體現(xiàn)，但有關(guān)HT患者西藥治療方案尚未統(tǒng)一，且現(xiàn)有研究未能全面分析西藥治療的療效及安全性，仍需對HT西藥治療進行進一步研究，以明確不同西藥的治療效果。

2.1甲巰咪唑 甲巰咪唑是HT常用的咪唑類抗甲狀腺藥物，可抑制甲狀腺內(nèi)過氧化酶生成，阻止吸聚甲狀腺內(nèi)碘化物氧化，影響偶聯(lián)酪氨酸，從而減少甲狀腺激素生成，改善甲狀腺功能[16]。研究發(fā)現(xiàn)，甲巰咪唑能夠阻礙B淋巴細胞合成抗體，降低甲狀腺抗原水平，改善抑制性T細胞功能[17]。目前，關(guān)于甲巰咪唑治療自身免疫性甲狀腺炎的研究較多，方永碧和何德全[18]研究顯示，甲巰咪唑單獨應(yīng)用治療自身免疫性甲狀腺炎的有效率達66.67%(12/18)，聯(lián)合地塞米松治療效果更佳，有效率達94.44%(17/18)。胡文華與王偉偉[19]研究發(fā)現(xiàn)，甲巰咪唑聯(lián)合左甲狀腺素鈉治療甲狀腺疾病效果較好，更利于降低甲狀腺激素水平，且安全性更高。綜上可知，甲巰咪唑可下調(diào)甲狀腺激素水平，單獨用于甲狀腺疾病雖有一定療效，但聯(lián)合其他藥物治療效果更佳，未來可考慮在甲巰咪唑治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合地塞米松、左甲狀腺素鈉或其他藥物治療，以提高HT患者整體獲益。但上述兩項研究也存在局限性，未來仍需展開甲巰咪唑與其他藥物單獨治療HT的對比研究，以明確甲巰咪唑的應(yīng)用效果。

2.2左甲狀腺素鈉 甲狀腺激素作為機體重要激素，可參與糖脂代謝、蛋白質(zhì)代謝等過程，維持機體正常生理平衡[20]。有報道指出，甲狀腺激素少量減少時甲狀腺疾病患者并無明顯不適感，但隨著疾病的發(fā)展，甲狀腺激素水平持續(xù)降低會導(dǎo)致代謝紊亂，造成脂質(zhì)大量堆積，細胞活性降低，繼而可能引發(fā)心血管疾病，威脅患者生命安全[21]。相關(guān)研究表明，適當(dāng)補充內(nèi)源性或外源性甲狀腺激素有利于維持甲狀腺代償功能，遏制疾病進展[22]。左甲狀腺素鈉是一種甲狀腺激素類藥物，主要成分為甲狀腺素，經(jīng)機體吸收后可轉(zhuǎn)化為三碘甲腺原氨酸，增加機體甲狀腺激素水平[23]。張杰群等[24]研究發(fā)現(xiàn)，左甲狀腺素鈉單獨治療HT的有效率低于聯(lián)合中成藥制劑[46.5%(33/71)比84.5%(60/71)]，但左甲狀腺素鈉單獨應(yīng)用及與中成藥制劑聯(lián)合應(yīng)用均可提高甲狀腺激素水平、降低甲狀腺抗體水平。根據(jù)上述研究可知，左甲狀腺素鈉雖可調(diào)節(jié)甲狀腺激素水平，但聯(lián)合中成藥治療可提高患者整體獲益，未來可考慮在左甲狀腺素鈉治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中成藥干預(yù)以進一步提升療效。此外，張譽洋等[25]研究指出，左甲狀腺素鈉長期應(yīng)用可能會導(dǎo)致心臟肥厚，引發(fā)心動過速、心悸等癥狀。因此，臨床采用左甲狀腺素鈉治療HT期間，需密切觀察患者臨床體征，若出現(xiàn)不良反應(yīng)，需立即停藥，待不良反應(yīng)消失后再應(yīng)用，避免不良事件發(fā)生。

2.3潑尼松 潑尼松是臨床常用的腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，具有抗炎、抗過敏作用，能夠抑制結(jié)締組織異常增生，改善毛細血管細胞膜通透性，抑制組胺物質(zhì)釋放[26]。目前，潑尼松廣泛用于自身免疫性疾病的治療。據(jù)報道，潑尼松治療甲狀腺炎癥疾病的主要機制為調(diào)節(jié)機體免疫功能，抑制局部、全身炎癥反應(yīng)等，可通過抑制甲狀腺抗體、抗原結(jié)合及炎癥因子釋放，最終發(fā)揮抗病毒、抗炎作用，減輕臨床癥狀[27]。孫娜等[28]研究觀察潑尼松治療甲狀腺炎的療效，結(jié)果顯示，潑尼松聯(lián)合疏風(fēng)解毒膠囊聯(lián)合治療的臨床總有效率、證候積分改善幅度均高于潑尼松單獨治療，且停藥后復(fù)發(fā)率低于潑尼松單獨治療。潑尼松雖可單獨治療HT，但聯(lián)合中成藥治療的治療效果更顯著，更利于減輕臨床癥狀，預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，因此未來可考慮將潑尼松與疏風(fēng)解毒膠囊聯(lián)合用于HT治療，以提升患者整體獲益。但目前關(guān)于潑尼松應(yīng)用劑量尚存在爭議，周瓊等[29]采用不同劑量潑尼松治療甲狀腺炎患者，結(jié)果顯示，小劑量(15 mg/d)、常規(guī)劑量(30 mg/d)潑尼松治療總有效率相當(dāng)，但小劑量潑尼松治療不良反應(yīng)發(fā)生率較低。綜上，小劑量潑尼松治療HT也可取得相同的效果，且不良反應(yīng)少，因此未來建議采用小劑量潑尼松治療HT，以減輕患者身心負擔(dān)，但治療期間仍需重點監(jiān)測藥物不良反應(yīng)。

2.4環(huán)磷酰胺 環(huán)磷酰胺作為強效免疫抑制劑，進入機體后可非特異性殺傷抗原敏感淋巴細胞，并限制淋巴細胞轉(zhuǎn)化為免疫母細胞，抑制免疫反應(yīng)，同時可阻滯T、B淋巴細胞分裂，阻止抗原生成[30]。目前，環(huán)磷酰胺已用于自身免疫性甲狀腺疾病的治療，且對體液免疫、細胞免疫均具有較好的抑制作用[31]。李冬梅等[32]研究顯示，環(huán)磷酰胺治療HT安全有效，可降低甲狀腺相關(guān)自身抗體水平，縮小甲狀腺體積，預(yù)防甲狀腺功能減退發(fā)生。綜上，環(huán)磷酰胺治療HT效果較佳，但目前臨床多用于風(fēng)濕免疫性疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等治療，關(guān)于HT的治療報道較少，未來仍需開展環(huán)磷酰胺治療HT的研究。目前，環(huán)磷酰胺在自身免疫性疾病治療中的不良反應(yīng)備受臨床重視，徐婧等[33]研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)磷酰胺的主要不良反應(yīng)為脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)等，而女性、靜脈-口服序貫給藥等不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險更高。根據(jù)上述研究結(jié)果，未來采用環(huán)磷酰胺治療HT時，應(yīng)重點關(guān)注女性不良反應(yīng)發(fā)生情況，并適當(dāng)減少藥物用量，同時采用單一口服或靜脈給藥方式，避免靜脈-口服序貫給藥，以盡可能減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.5地塞米松 細胞因子是參與炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答等的重要物質(zhì)，不僅可調(diào)控內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)等，還可維持甲狀腺功能、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)[34]。腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1等是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的主要細胞因子，可誘導(dǎo)機體炎癥反應(yīng)，參與HT發(fā)生、發(fā)展過程，且此類因子表達增加會引發(fā)機體免疫反應(yīng)，促進細胞因子生成，加重免疫功能紊亂程度，從而進一步推進疾病發(fā)展，促進甲狀腺功能惡化[35]。T淋巴細胞可分為輔助性T細胞(helper T cell，Th)1、Th2細胞兩類，其中Th1細胞主要分泌白細胞介素-2，具有活化巨噬細胞、誘導(dǎo)細胞免疫的作用；Th2細胞主要分泌白細胞介素-10、白細胞介素-14等因子，可介導(dǎo)免疫球蛋白E生成，活化B細胞，參與體液免疫。有報道指出，Th1/Th2細胞失衡在HT發(fā)生過程中具有重要的促進作用[36]。地塞米松是臨床常用糖皮質(zhì)激素類藥物，具有較強抗炎、免疫抑制等作用，可降低自身抗體滴度，阻礙抗原抗體復(fù)合物生成，保護細胞膜；同時，地塞米松可保護甲狀腺濾泡，避免抗原損傷甲狀腺細胞，繼而提高甲狀腺功能[37]。崇顯瑾等[38]研究指出，地塞米松單獨治療自身免疫性甲狀腺炎患者可降低Th1/Th2細胞因子、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1、白細胞介素-10等水平，但相關(guān)細胞因子水平降低幅度低于地塞米松聯(lián)合甲狀腺素鈉治療。馬繼賢等[39]研究指出，局部注射地塞米松與利多卡因治療甲狀腺炎的有效率達97.6%(41/42)，且治療期間僅1例發(fā)生失眠。地塞米松治療HT效果較好，采用局部注射給藥方式可使藥物直達病灶，繼而快速緩解疼痛、甲狀腺腫大等癥狀，且藥物不經(jīng)胃腸道可顯著減少不良反應(yīng)發(fā)生，但與地塞米松單獨治療相比，聯(lián)合甲狀腺激素類藥物的治療效果更佳。因此，未來考慮HT患者在糖皮質(zhì)激素治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合甲狀腺激素類藥物或抗甲狀腺藥物等，以提高治療效果，同時盡量采用局部注射給藥方式，避免不良反應(yīng)發(fā)生。

2.6硒酵母 硒是機體內(nèi)必需的微量元素，主要存在于甲狀腺，以硒蛋白形式發(fā)揮作用。據(jù)報道，HT的發(fā)生可能與硒缺乏有關(guān)，硒蛋白中的谷胱甘肽過氧化物酶具有抗氧化作用，不僅可清除氧自由基，維持甲狀腺細胞膜完整性，還可參與甲狀腺激素合成，而硒缺乏會降低谷胱甘肽過氧化物酶抗氧化能力，導(dǎo)致過氧化物質(zhì)損傷甲狀腺細胞，引發(fā)疾病[40]。同時，硒缺乏還會降低脫碘酶活性，影響總甲狀腺素轉(zhuǎn)化，進而可能導(dǎo)致硒蛋白S基因突變，增加炎癥因子表達，促進疾病發(fā)展[41]。硒酵母是一種硒元素與酵母結(jié)合物，主要成分硒元素以甲硫氨酸形式表示，而酵母是啤酒酵母在含硒培養(yǎng)基中發(fā)酵而來，具有提高機體免疫力、抗氧化、清除氧自由基等作用[42]。何婉霞等[43]將106例HT患者分為對照組(左甲狀腺素鈉)與觀察組(硒酵母)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組甲狀腺自身抗體水平、氧化應(yīng)激水平均低于對照組，甲狀腺激素水平改善幅度優(yōu)于對照組，且兩組均無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。綜上可知，硒酵母治療HT的效果優(yōu)于左甲狀腺素鈉，更利于降低氧化應(yīng)激水平，提高患者甲狀腺功能。但周路路等[44]通過比較左甲狀腺素鈉、硒酵母單獨及兩者聯(lián)合應(yīng)用治療HT的效果發(fā)現(xiàn)，與左甲狀腺素鈉單獨治療相比，硒酵母單獨治療雖有利于降低患者甲狀腺抗體滴度、減輕氧化應(yīng)激損傷，但兩者聯(lián)合治療的效果更佳。但上述兩項研究也存在局限性，并未觀察HT的復(fù)發(fā)情況，遠期效果還需延長隨訪時間進一步證實。

3 小 結(jié)

HT是臨床常見病、多發(fā)病，目前臨床治療研究較多，已明確甲巰咪唑、潑尼松、環(huán)磷酰胺、硒酵母等西藥治療HT有較好的效果，可改善患者甲狀腺功能，減輕臨床癥狀。但各類西藥治療HT各有優(yōu)劣，最佳治療方案尚未明確，仍需要進一步研究探討；同時，西藥單獨應(yīng)用治療HT的療效達不到預(yù)期，未來可考慮將多種藥物聯(lián)合應(yīng)用，進一步提高治療效果。隨著中醫(yī)理論及中西醫(yī)結(jié)合理念的發(fā)展，中醫(yī)治療HT有獨特優(yōu)勢，且中西醫(yī)結(jié)合治療HT可彌補單一治療的不足，促進疾病轉(zhuǎn)歸。為提高HT整體獲益，仍需在未來開展除單純西藥治療外的深入研究，以為HT患者合理治療方案的選擇提供參考，提高患者生活質(zhì)量。