老年亞臨床甲減相關研究進展

李靜怡 聶小艷 張海清

隨著壽命的延長和人口老齡化的加速，甲狀腺疾病已經成為最常見的老年疾病之一。亞臨床甲狀腺功能減退癥(亞臨床甲減)定義為血清促甲狀腺激素(TSH)水平升高，且游離甲狀腺激素(FT4)和總甲狀腺激素(TT4)水平在正常參考范圍內。下丘腦-垂體-甲狀腺軸(hypothalamic-pituitary-thyroid axis, HPT)的功能隨年齡增長逐漸衰退，亞臨床甲減患病率隨之增高。目前老年亞臨床甲減的診斷和治療仍然存在諸多爭議，已成為近年老年醫學界和內分泌學界共同關注的熱點。老年亞臨床甲減的規范化診斷和治療對于保障老年人的健康，提高老年人的生活質量，促進健康老齡化具有重要意義。本文就老年亞臨床甲減的流行病學、臨床危害、診斷、治療和轉歸等方面的研究進展進行綜述。

1 流行病學

在碘充足地區，亞臨床甲減患病率高達10%，在婦女和老年人中最高[1]。健康人群的血清TSH水平隨著年齡的增長而升高，部分健康老年人血清TSH水平超過普通人群的正常上限，這很可能會導致老年人亞臨床甲減的患病率被高估[2-3]。亞臨床甲減根據血清TSH的水平可分為2級：TSH水平在正常參考范圍上限至9.9 mU/L為輕度亞臨床甲減；TSH水平≥10 mU/L為重度亞臨床甲減[4]。國外流行病學調查顯示，>65歲的老年人中臨床甲減患病率為1%～10%，亞臨床甲減患病率為1%～15%，較65歲以下人群高3～4倍，女性比例高于男性[5]。我國>60歲的老年人中亞臨床甲減患病率高達19.87%[6]，但僅有約10%的老年病人為重度亞臨床甲減[7]。

2 臨床危害

2.1 心血管風險 亞臨床甲減病人易發生心血管功能異常，如左心室收縮和舒張功能障礙以及血管舒張功能受損[8-9]，還可以出現全身血管阻力增加、內皮介導的血管舒張和血管順應性改變[10]。甲減是導致血脂紊亂(LDL-C、TG和TC水平升高)的最常見的次要原因之一[11]，一項包含16項觀察性研究的Meta分析也證實了亞臨床甲減病人合并血脂紊亂[12]。一項涉及3602例病人的Meta分析顯示，重度亞臨床甲減與頸動脈內膜中層厚度(CIMT)增加有關[13]。同樣，在一項包含12個試驗的Meta分析中，與輕度亞臨床甲減和對照組相比，重度亞臨床甲減病人的CIMT更高[14]。

亞臨床甲減對心血管系統的影響在年輕人中已經明確，而在老年人中的結果尚不一致。一項前瞻性隊列研究對>70歲的老年亞臨床甲減病人進行了3.2年的隨訪，TSH≥10 mU/L的亞臨床甲減病人發生心衰的風險升高[15]。一項Meta分析同樣顯示,當TSH≥10 mU/L時，心衰事件發生的風險升高[16]。Waring等[2]對老年亞臨床甲減病人進行了長達8.3年的前瞻性隊列研究發現，TSH≥10 mU/L時病人心血管死亡風險明顯升高。一項納入162 369例甲減病人的回顧性隊列研究對甲減病人TSH水平與全因死亡率、心血管疾病發生率等進行分析發現，>65歲老年甲減病人TSH水平與發生缺血性心臟病、卒中/短暫性缺血性發作、房顫的風險無明顯相關性；但TSH≥10 mU/L增加了發生心力衰竭的風險[17]。這些研究的結果提示，老年亞臨床甲減病人TSH≥10 mU/L時發生心血管事件的風險升高。

2.2 認知功能減退與癡呆癥 亞臨床甲減對老年人的認知功能的影響尚未確定。一項研究顯示， TSH>2.1 mU/L的女性患AD的風險增加，而在男性中沒有增加[18]。而其他研究報告了不同的結果，在一項對1077例認知正常的老年受試者(年齡60～90歲)進行的縱向研究中，沒有發現血清TSH或甲狀腺激素與海馬萎縮或發展為AD之間存在關聯[19]。來自13項研究的Meta分析表明，僅在<75歲和TSH水平較高的個體中，亞臨床甲減和認知障礙存在相關性，而將所有研究人群作為一個整體來分析，則二者的相關性消失[20]。

2.3 對肌肉骨骼的影響 在2項Meta分析中，老年亞臨床甲減與發生骨密度降低或骨折風險沒有相關性[21- 22]。在社區老年人中，無論是在基線還是在隨訪期間，亞臨床甲減與身體機能減退之間也沒有一致的關聯[23]。

3 診斷

由于老年人亞臨床甲減的癥狀不典型且很難和一些與甲狀腺疾病無關的非特異性癥狀加以鑒別，所以臨床癥狀不能作為診斷依據。亞臨床甲減的診斷主要依賴血清的甲狀腺功能檢測。TSH正常參考值上限是亞臨床甲減診斷的最重要的指標。隨著年齡的增長，TSH的參考上限趨于更高的水平，健康老年人的血清TSH可超過普通人群的參考范圍上限[2-3]。且在老年人中未發現TSH輕度升高與不良預后有關[24]。

因此，如采用基于普通人群的TSH參考值，亞臨床甲減的患病率很可能會被高估。在NHANES研究中，對所有年齡組采用統一的TSH參考范圍，導致約70%的TSH略高的老年人被診斷為亞臨床甲減[25]。我國的一項研究中使用特定年齡的血清TSH參考范圍，老年人亞臨床甲減的患病率為3.3%，明顯低于基于普通人群參考范圍的患病率(3.3%比19.87%)[6]。然而，特定年齡的TSH參考范圍尚未確定，還需要進一步的研究驗證，這將會是未來的研究方向之一。

4 治療

亞臨床甲減治療的主要目的是改善癥狀，避免進展為臨床甲減，減少不良事件的發生。給予左旋甲狀腺素(L-T4)替代治療是否可以改善老年亞臨床甲減病人的生活質量、減少不良事件發生都是目前研究的關注點。

在目前為止最大的臨床研究(TRUST試驗)中，沒有發現給予L-T4替代治療對患有亞臨床甲減的老年病人有益[26]。一項包括TRUST試驗在內的21項試驗的Meta分析也發現，與安慰劑相比，接受L-T4治療的亞臨床甲減病人在一般生活質量或甲狀腺相關癥狀方面沒有差別，在次要結果包括抑郁、認知功能測試、疲勞、肌肉力量、收縮壓或BMI在內的多個方面也沒有差別[27]。在沒有納入TRUST試驗的12個隨機試驗的Meta分析中，發現L-T4治療與降低CIMT和改善血脂譜有關[14]。相反，在TRUST試驗的一項子研究中，服用L-T4的病人在治療18個月后，與安慰劑組相比，CIMT沒有差異[28]。

一項對輕度亞臨床甲減病人的回顧性研究，在年齡較小(40～70歲)的病人中給予L-T4治療可以降低全因死亡率和減少缺血性心臟病事件，但在>70歲的病人中則不然[29]。在另一項類似的研究中，L-T4治療與<65歲病人全因死亡率的降低有關，但在年齡>65歲的老年病人中則無此相關性[30]。在一項涉及≥80歲亞臨床甲減病人的前瞻性研究中，與安慰劑相比，L-T4治療與甲減癥狀或疲勞的改善沒有顯著相關性，不支持對≥80歲的亞臨床甲減病人常規使用L-T4治療[31]。

在接受L-T4治療的病人中，約15%～38%的病人存在替代治療過度，過度治療的風險在老年病人中尤為嚴重，包括心房顫動、骨質疏松癥和骨折[32]。因為治療的益處在≥65歲的人群中可能是最低的，而且這一群體最容易遭受過度治療的風險，所以老年亞臨床甲減病人的治療應該個體化并謹慎實施。

各個指南關于目標TSH水平各不相同，有些指南建議目標TSH水平在參考范圍內[33-34]，有指南建議將老年病人的TSH水平放寬至1～5 mU/L或4～6 mU/L[33,35]。如果停止治療，應該每年監測血清TSH水平。盡管有臨床實踐指南對老年亞臨床甲減的治療提出了具體建議，但由于缺乏包括不同年齡和血清TSH水平的亞臨床甲減病人的大型隨機對照試驗，因此仍存在很大的爭議。

5 轉歸

亞臨床甲減的轉歸包括甲功恢復正常、維持亞臨床甲減、進展為臨床甲減。影響亞臨床甲減轉歸的主要因素是基線TSH水平和甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)。日本的研究表明，在4.2年的觀察期中，有50%老年亞臨床甲減的病人TSH恢復正常，7%進展為臨床甲減，基線TSH>8 mU/L的病人，TSH水平不能恢復正常[36]。另一項研究中，基線TSH在4.5～6.9 mU/L的老年亞臨床甲減病人2年后恢復正常的比例為46%，而TSH>10 mU/L的亞臨床甲減病人中僅有7%恢復[37]。有研究發現，TPOAb陽性的病人轉變為臨床甲減的風險顯著高于TPOAb陰性的病人[7]。

6 結論

老年亞臨床甲減的診斷和治療存在諸多爭議，年齡特異性TSH的參考值尚未確定。疾病對老年人的心血管功能以及認知、生活質量的影響以及L-T4替代治療是否能使老年病人受益仍具有不確定性，還需要大型的臨床隨機對照研究來進一步提供診斷和治療的證據。