術后譫妄病人腦部變化的研究進展

余智馗 王鵬霞 王學軍

術后譫妄(POD)是一種急性、可逆性精神障礙，以精神狀態的急性改變、注意力障礙、思維混亂及不同程度的意識水平障礙為主要特點[1]。據報道，外科手術后POD的發生率為11%～51%[2-3]，主要受病人年齡、手術類型及譫妄診斷標準的影響。ICU病人POD的發生率甚至可達70%以上[4]。雖然大部分POD是暫時性和自限性的，但POD會對病人預后產生很多不利的影響，比如延長病人住院時間，造成額外護理費用，導致認知衰退，降低病人生活質量，甚至增加病人出院后的死亡風險等[5]。近年來，隨著我國人口老齡化速度加快，這一問題將更加突出。

為了提高POD的早期診斷和治療水平，根據譫妄的病理生理機制，已經有許多研究致力于探尋POD發生期間腦部變化情況[6-7]。近年來，功能磁共振成像(FMRI)、近紅外光譜(NIRS)、經顱多普勒超聲(TCD)和腦電雙頻指數(BIS)等新技術的出現，提高了我們對POD病人腦代謝、血流動力學、大腦網絡功能連接障礙的認識，促進了我們對POD發病機制的理解。本文擬對近幾年關于POD病人腦部變化的臨床研究作一綜述，為今后研究方向的選擇提供思路。

1 腦結構改變

1.1 腦白質完整性改變 腦白質是大腦內部神經纖維聚集的地方，其組成包括神經元軸突、髓鞘。腦白質中的中樞神經細胞的髓鞘損害，會引起腦白質病[8]。擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是一種MRI技術，擴散張量以三維立體分解，量化了分子向各個方向彌散距離不等的信號數據，使組織微結構也能精細顯示，在腦白質完整性受損區域，其擴散方向也會發生改變。Cavallari等[9]對136例高齡無譫妄病人的術前DTI掃描結果進行分析，發現小腦、扣帶回、胼胝體、丘腦、基底前腦、枕葉、頂葉和顳葉(包括海馬)的DTI異常與譫妄的發生率和嚴重程度相關，且在排除了術前認知狀態異常后，這些影響在小腦、海馬、丘腦和基底前腦中仍持續存在。Kyeong等[10]通過對57例老年股骨頸骨折病人術前解剖和靜息狀態FMRI數據分析發現，病人譫妄嚴重程度總分與外囊部分各向異性(fractional anisotropy, FA)值呈負相關，而且病人術后知覺障礙和情緒障礙的嚴重程度與顳中回、海馬、視交叉上核以及外囊FA值顯著相關。這些研究結果表明，DTI改變可能與譫妄病人這些結構中白質完整性受損有關。

1.2 腦白質高信號 腦白質高信號(white matter hyperintensities，WMH)也被稱為腦白質疏松，是白質中的非特異性改變，其發生原因包括動脈粥樣硬化、大腦缺血性改變和血腦屏障的破壞[11]。于曉燕等[12]研究發現，相對于無譫妄病人，POD病人WMH評分顯著增高，且WMH程度越重，POD程度越重。Hatano等[13]同樣發現，重度WMH的發生率在POD病人中顯著高于無譫妄病人。這些結果表明，在單變量分析中，WMH的嚴重程度可能與POD有關，但多變量分析時，WMH與POD的發生沒有獨立的相關性，臨床上還需要大樣本的試驗做進一步研究證明。

1.3 腦萎縮 腦萎縮通常被認為與高齡和認知功能受損有關，其意味著腦組織體積的喪失和神經元的破壞。腦萎縮可以通過MRI圖像檢測腦室與腦的比率(ventricle-to-brain ratio, VBR)來計算，相比測量總腦體積，VBR能更準確地反映腦萎縮程度，比率越高表明萎縮越嚴重[14]。Gunther等[15]對ICU住院病人研究發現，經歷譫妄的病人出院時的VBR比56～65歲正常成年人的VBR要大得多，而且譫妄持續時間的延長與出院時額葉的體積損失及海馬的體積縮小有關。在一項老年骨科POD病人的研究中，Rolandi等[16]發現，相比無譫妄病人，POD病人杏仁核、顳中回和前扣帶皮層的灰質體積較小。但由于這些研究者年齡普遍偏大，腦萎縮的發現也可能是由于衰老和先前存在的認知障礙的影響。

1.4 默認模式網絡(default-mode network，DMN)功能連接 DMN是一個由相互連接的大腦區域組成的系統。DMN和皮層下區域內的功能連接在控制覺醒水平和維持清醒方面起著至關重要的作用[17]。Tanabe等[18]通過對圍術期病人的相位延遲指數頻譜分析比較發現，POD的形成與額葉和后腦區域之間的連接性顯著降低有關，而且連接性改變還與慢波活動、譫妄嚴重程度、炎性細胞因子IL-10及單核細胞趨化蛋白1水平相關。在一項對58例股骨頸骨折病人進行靜息狀態FMRI掃描的研究中，Oh等[19]發現紋狀體與前扣帶回皮質和島葉的連接性增加，皮質下區域(包括神經遞質來源)與上層紋狀體及丘腦之間存在連接中斷。以上研究表明，與神經傳遞相關的異常連接和關鍵大腦網絡之間調節控制的中斷可能是導致POD發生的重要機制。

2 腦灌注變化

當POD發生時，腦血流量(CBF)和腦灌注均勻減少，并且隨著POD的改善而改善。但Hshieh等[20]對146例接受各種擇期手術認知完整的病人進行的術前MRI顯示，整體CBF與POD的發生率或嚴重程度之間沒有關聯。Caplan等[21]對44例老年病人進行前瞻性隊列研究發現，譫妄狀態持續時CBF顯著減少，譫妄消失后CBF有所改善，這可能提示POD本身是引起CBF短暫變化的原因。在一項199例55歲以上非緊急心臟手術病人隨機臨床試驗研究中，Brown等[22]發現，體外循環期間病人平均動脈壓高于個體腦自動調節下限可以降低心臟手術后POD的發生率，提示術中控制平均動脈壓在腦自動調節范圍內可能有助于降低心臟手術后POD的發生。

眾所周知，大腦氧耗占全身的20%左右，大腦功能極易受到低氧血癥的影響。大腦氧代謝降低會引起各種神經遞質系統的異常，導致大腦功能障礙和譫妄等行為癥狀。在一項納入113例>60歲行心臟瓣膜手術病人的前瞻性研究中，Soh等[23]研究發現，術中局部腦氧飽和度(regional cerebral oxygen saturation，rScO2)基線較低的病人POD風險增加7倍。李熊剛等[24]研究發現，術中腦氧飽和度較基礎值下降的最大百分數(maximum percentage drop in rSO2，rSO2%max)是老年病人術后發生POD的獨立危險因素，并且rSO2%max>15.59%可以作為預測POD發生的指標，其特異度和靈敏度分別為79.31%和91.67%。在一項接受體外循環心臟手術>60歲病人的前瞻性對照試驗中，Lei等[25]使用近紅外反射光譜(NIRS)，在圍術期測量rScO2并實時監測腦缺血時發現，基線rScO2≤50%的病人相比基線rScO2>50%的病人譫妄風險增加53%，當術中rScO2比基線降低25%時進行干預措施并不能明顯降低POD的發生。由此可以認為，較高的基線rScO2對POD有保護作用，術中避免rScO2降低可以減少POD的發生，但術后rScO2的恢復并不能減少POD的發生。

3 腦部生物標記物

3.1 腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF) BDNF是一種在神經傳遞和神經可塑性中起重要作用的神經營養因子，其主要在中樞神經系統內表達，海馬和皮層的含量最高，在學習、記憶和認知上起著關鍵的作用。BDNF水平降低會影響大腦神經元發育、存活以及損傷后的再生修復[26]。BDNF能穿過血腦屏障，臨床上一般通過檢測血漿BDNF水平反映腦內的相應水平。Wyrobek等[27]研究發現，與無譫妄病人相比，POD病人BDNF較基線下降的百分比更大，但BDNF基線中位數在譫妄病人與非譫妄病人之間卻沒有明顯差異。Williams等[28]也發現，BDNF水平與譫妄的發生無關，但持續較低BDNF水平的病人從譫妄中恢復的比例較小。由于樣本量較小，這些結果尚需進一步研究確認。

3.2 S100β蛋白 S100β是一種特異性蛋白，一般存在于中樞神經細胞、星形膠質細胞等細胞中，在正常成年人血清中含量<0.05μg/L。腦脊液和血漿中的S100β蛋白可以作為中樞神經系統損傷比較特異和敏感的標志物, 其含量變化可反映損傷的程度。Hughes等[29]研究發現，較高的S100β濃度與較長的譫妄持續時間相關。Van Munster等[30]的研究顯示，譫妄病人的S100β蛋白水平顯著升高，提示譫妄與腦損傷相關。

3.3 神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE) NSE是主要存在于大腦神經元中的一種特異性烯醇酶。當神經元受損或壞死后，NSE從神經元內溢出，進入腦脊液和血液中，NSE濃度常作為創傷和缺氧性腦損傷的預后指標[31]。Anderson等[32]在一項納入124例膿毒癥病人的回顧性分析中發現，NSE濃度每增加1倍，POD風險就增加5.2%，NSE濃度>12.5μg/L是發生POD和術后30 d死亡的獨立危險因素。但關于NSE與譫妄的關系還需要更多的研究進一步確認，因為這些蛋白質(包括S100β蛋白)不僅會隨著腦細胞損傷而增加，也會隨著腦細胞通透性的增加而增加。

3.4 磷酸化神經絲重亞單位(phosphorylated neurofilament heavy subunit，pNF-H) pNF-H是中樞神經系統軸突的主要結構蛋白，對檢測脊髓損傷敏感性較高。因此，pNF-H有可能作為中樞神經系統損傷的有效生物標志物。Inoue等[33]研究發現，在臨床診斷為POD的病人中，大約三分之二的病人pNF-H呈陽性，且血清pNF-H水平與譫妄的嚴重程度相關。Mietani等[34]研究發現，在117例受試者中，41例臨床診斷為POD，其中30例血清pNF-H陽性，POD病人血清pNF-H檢測的敏感性和特異性分別為56%和90%。因此，檢測血清pNF-H有望成為臨床上一種簡單、客觀的譫妄診斷評估方法。

4 小結

綜上所述，譫妄發生受大腦自我調節平衡、腦代謝功能、腦部結構狀態等因素影響，BDNF、S100β蛋白、NSE及pNF-H均可能成為POD的預測因子。目前，國內外學者對POD的發生機制尚未完全闡明。因此，通過對POD病人腦部變化的研究，對深入理解POD的潛在病理生理機制有重大意義，可早期識別譫妄并評估其嚴重程度，同時也有助于譫妄的預防及治療。