抗腫瘤藥物對老年人群甲狀腺功能的影響

唐偉

腫瘤是年齡相關疾病，隨著我國人口老齡化，腫瘤發病率呈逐年遞增的趨勢，老年(≥60歲)腫瘤病人占腫瘤總人群的50%以上。惡性腫瘤已成為老年人死亡的主要原因，占腫瘤相關死亡的80%。由于器官功能減退，基礎疾病多，老年腫瘤病人對化療藥物的耐受性差，更容易發生不良反應[1]。新型抗腫瘤藥物通過調節宿主的免疫系統以增強識別及殺傷腫瘤細胞的效應，通常認為這些新藥的毒性少于傳統細胞毒性化療藥物。隨著新型抗腫瘤藥物其引發的免疫相關不良事件(irAE)的報道逐漸增多，包括甲狀腺功能(甲功)異常、垂體炎、胰島素缺乏型糖尿病和原發性腎上腺皮質功能不全等內分泌疾病[2-3]。老年腫瘤病人屬于甲狀腺功能異常的高危人群，新型抗腫瘤藥物造成甲狀腺功能紊亂的發生率顯著增加，需要及時有效的預防和治療。

1 老年腫瘤病人的甲狀腺功能

老年人群甲減或甲亢發病隱匿，常因缺乏典型的臨床表現而造成誤診或漏診，應及時識別和治療。抗腫瘤藥物相關不良反應易與甲功紊亂癥狀相混雜，導致診斷的延誤。甲功異常也可能影響化療藥物的體內代謝。有些老年腫瘤病人在治療過程中因藥物所致甲功異常而被迫終止原治療方案，對病人造成嚴重影響。因此，老年腫瘤病人在接受這些抗腫瘤藥物治療期間進行甲功的檢測顯得尤為重要，及時發現甲功的異常狀態并采取有效干預措施，可改善腫瘤病人的預后。

2 新型抗腫瘤藥物對甲功的影響

近年來，酪氨酸激酶抑制劑(TKI)和免疫檢查點抑制劑(ICPIs)等新型靶向抗腫瘤藥物給病人帶來更高的緩解率和長期生存率。

2.1 TKI 酪氨酸激酶在腫瘤細胞增殖相關信號通路蛋白的磷酸化過程中起重要作用。TKI是一種拮抗ATP與酪氨酸激酶關鍵位點結合的ATP類似物[4]。甲功異常是TKI治療最常見的內分泌系統不良反應[5]。接受該藥物治療的病人中，甲減的發生率為30%～40%，約半數病例沒有癥狀，1/4病人需要替代治療。在TKI治療之前接受左甲狀腺素治療的病人中，20%～60%的病人對左甲狀腺素的需求增加。此外，有20%～40%的病例會先發生暫時性甲狀腺毒癥，并需對癥治療[6]。

伊馬替尼/格列衛(Imatinib/Gleevec)是瑞士 Novartis公司研發的全球第一個TKI。2005年，荷蘭學者首次發現在接受伊馬替尼治療的8例甲狀腺髓樣癌(MTC)病人中，所有病人促甲狀腺素(TSH)明顯升高，平均升高至上限的(384±228)%，游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4)降低，但保持在參考范圍內[7]。

舒尼替尼(Sunitinib)靶向血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)，磷酸化原癌基因酪氨酸蛋白激酶受體(RET)和原癌基因c-kit(KIT)，在腫瘤生長過程中起著“分子開關”樣作用，兼具中止向腫瘤細胞供應血液的抗血管形成和直接攻擊腫瘤細胞的抗腫瘤雙重作用。FDA不良事件報告系統(FAERS)的統計分析證實，舒尼替尼比其他TKI更常引起甲功障礙。Desai等[8]的前瞻性研究發現，在接受舒尼替尼治療的42例胃腸道間質瘤病人中，26例(62%)TSH異常升高，而15例(36%)持續甲減。TSH首次達峰的平均時間為50周(12～94周)。破壞性甲狀腺炎是舒尼替尼誘發甲減的可能機制。

索拉非尼(Sorafenib)具有抑制根富集因子(RAF)、絲裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)、細胞外調節蛋白激酶(ERK)、VEGFR2和PDGFR激酶活性[9]。阿昔替尼(Axitinib)靶向VEGFR(VEGFR1、VEGFR2 和VEGFR3)。這些受體與病理性血管生成、腫瘤生長和癌癥進展相關。甲減是阿昔替尼的重要不良反應，一項研究納入平均年齡為67歲的腎細胞癌(RCC)受試者，阿昔替尼治療期間68%的病人出現甲減，平均TSH峰值為15.7 mIU/L[10]。侖伐替尼(Lenvatinib)是一種口服受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑，具有新穎的結合模式，不僅能選擇性抑制VEGFR激酶活性，也能抑制參與腫瘤增殖的其他致血管生成和致癌信號通路相關RTK。侖伐替尼不僅會導致甲減，還會引起甲狀腺毒癥[11]。Koizumi等[12]研究發現，接受侖伐替尼治療的晚期肝細胞性肝癌(HCC)病人，亞臨床甲減、甲減和甲狀腺毒癥發生率分別為14.0%、52.0%和10.0%。在33例甲減病人中，有27例(84.4%)在治療后2周內出現；5例甲狀腺毒癥病人中，有3例在8周內出現，1例病人在開始治療后僅1周出現。

2.2 ICPIs 2018年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者之一美國科學家詹姆斯·艾利森率先提出免疫檢查點(ICP)的概念。ICPIs是腫瘤學領域的新型藥物，包括細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)單克隆抗體[如伊匹單抗(Ipilimumab)]、程序性死亡1(anti-PD-1)單克隆抗體[如派姆單抗(Pembrolizumab)和納武單抗(Nivolumab)]和程序性死亡配體1(PD-L1)單克隆抗體[如阿特珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)和德瓦魯單抗(Durmalumab)][13-14]。PD-1途徑是癌癥免疫檢查點治療中的新型靶標，由PD-1受體及其2個配體PD-L1和PD-L2組成。CTLA-4和PD-1是T細胞上的共抑制受體，當與抗原遞呈細胞(APC)上的受體結合時，T細胞會被“關閉”。腫瘤細胞也可以攜帶CTLA-4和PD-1的受體，通過使T細胞失活逃避免疫攻擊。ICPIs與CTLA-4和PD-1結合將導致T細胞活化并破壞腫瘤和宿主細胞。ICPIs已用于治療多種惡性腫瘤，包括黑色素瘤、腎癌和非小細胞肺癌，是治療各種晚期癌癥的基石。

另一方面，這些藥物誘導增強的免疫反應會導致irAE。PD-1/PD-L1抑制劑帶來的PD-1信號通路阻斷，屬于免疫正常化治療。CTLA-4抑制劑帶來的是免疫增強作用，即提高機體免疫細胞殺傷作用，常帶來更多的不良反應。在法國藥物警戒數據庫中注冊的ICPI納武單抗、派姆單抗和伊匹單抗引起的藥物不良反應中，有110例發生甲狀腺炎，性別比約為1∶1，大多數病例(47.2%)無癥狀，沒有甲狀腺相關眼病的報道。僅16%的病人抗甲狀腺抗體呈陽性，57%的病人需要補充左甲狀腺素[15]。垂體炎是CTLA-4抗體相關的最常見的irAE，而甲功異常與抗PD-1抗體相關性更高，抗CTLA-4抗體與PD-1抗體的聯合應用會進一步增加irAE[16-17]。

一項多中心回顧性研究對西班牙六家醫院中與ICPIs相關的甲功異常病人的分析顯示，120例病人(女性占50.8%)中49%為甲減，51%為甲亢[18]。在隨訪期間，80%的甲亢病人轉變為甲減。Kimbara等[19]觀察了納武單抗治療期間，168例病人中有17例發生甲減，20例發生甲狀腺毒癥，甲狀腺毒癥繼發甲減14例。35例甲狀腺自身抗體陽性的病人中40%發生了甲功異常。在多變量分析中，基線時TSH和抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)升高與甲功異常的發展顯著相關。提示基線時已存在TgAb和TSH升高的病人甲功異常的風險高。Delivanis等[20]研究發現，接受派姆單抗輸注的病人中，13例(14%)發生免疫相關的甲狀腺疾病(IrT)， 其中7例發生甲狀腺炎，3例出現了甲減或亞臨床甲減。甲狀腺過氧化物酶抗體在少數病人(4例)中呈陽性。Mazarico等[21]研究發現，接受至少1劑抗PD-1(納武單抗或派姆單抗)并出現甲狀腺irAEs的11例病人中，有6例病人表現為無癥狀甲狀腺炎，3例病人發展為甲減/亞臨床甲減，2例病人表現為原發性甲亢。在所有病人中僅2例(18%)有甲狀腺自身抗體陽性，這表明由納武單抗或派姆單抗引起的沉默性甲狀腺炎具有不同于經典的自身免疫性甲狀腺炎的發病機制，需進一步研究其免疫機制。

一項對Anderson癌癥中心接受ICPI治療的癌癥病人的回顧性研究顯示，657例病人發生甲狀腺毒癥的中位時間為5.3周(0.6～19.6周)，出現無痛性甲狀腺炎的病人中，有67%在甲狀腺毒癥階段無癥狀，甲狀腺毒癥的中位持續時間為6周(2.6～39.7周)。病人中出現甲減37例(84%)，發生的中位時間為10.4周(3.4～48.7周)。結果顯示，IrT表現為早期發生甲狀腺毒癥，大多數病人無癥狀，然后迅速轉為甲減，并需要長期使用左旋甲狀腺素替代治療。ICPIs聯合治療的病人，IrT的發展更加迅速[22]。

2.3 VEGFR2單克隆抗體 甲減是小分子抗VEGF的TKI的常見不良反應，新近研究報道了與抗血管生成VEGFR2結合單克隆抗體有關的甲功障礙。雷莫蘆(Ramucirumab)單抗治療后共有14例(36.8%)病人出現甲功障礙(TSH> 10 mU/L)，有1例病人檢測到甲狀腺自身抗體，10例病人需要左旋甲狀腺素替代治療。與基線相比，雷莫蘆單抗治療后的TSH水平顯著升高[(10.7±10.0)mU/L比(4.1±2.8) mU/L，P<0.01]。結果表明，雷莫蘆單抗可能導致甲功異常，病人應定期進行甲功檢查[23]。

2.4 維甲酸類似物 貝沙羅汀(Bexarotene)是一種新型的合成維甲酸類似物，可以選擇性地與維甲酸類X受體(RXR)亞單位結合，與其他核轉錄因子(甲狀腺激素受體、維甲酸A受體、維生素D受體、過氧化物酶體增殖物活化受體)形成異二聚體。當RXR被激活時，細胞生長、凋亡及分化將發生變化，誘導一些惡性腫瘤細胞系的程序化死亡，可用于治療皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、乳腺癌、肺癌等。中樞性甲減(CH)是貝沙羅汀治療CTCL的不良反應。日本一項針對66例病人的回顧性研究顯示，貝沙羅汀使用后第1周，TSH和FT4值顯著下降。大約1個月后，有61例病人在相對較低劑量的貝沙羅汀下出現甲減。回歸分析表明，較高基礎TSH值或較低FT4值可預測甲減的發生[24]。

3 甲功對抗腫瘤藥物療效的預測作用

甲功的異常變化既是抗腫瘤藥物的不良反應，也可作為預測抗腫瘤藥物療效的重要指標。研究發現，舒尼替尼致轉移性腎癌病人甲減是其常見不良反應。另一方面，早期TSH水平升高具有預后價值，治療開始2周內2倍以上升高的病人的無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)均顯著長于無TSH升高的病人[25]。接受侖伐替尼治療的晚期HCC病人，甲減組的PFS明顯更好[12]。納武單抗治療的非小細胞肺癌病人，甲功正常組30例病人(33.3%)死亡，而甲功異常組僅1例病人(6.7%)死亡，OS更長[26]。另一項研究評估了納武單抗治療的73例腫瘤病人，7例病人發生甲狀腺毒癥，其中5例轉變為甲減，有10例病人發生了原發性甲減。結果顯示，甲功異常的病人與更好的OS相關(HR=0.4，95%CI:0.17～0.94)[27]。

4 結語

老年腫瘤病人是甲功異常的易患人群，而TKI、ICPIs、VEGFR2抗體等新型抗腫瘤藥物的臨床應用在給病人獲益的同時，也導致了IrT，包括甲狀腺炎、甲亢、甲減等，嚴重者甚至被迫終止了抗腫瘤治療方案。甲亢通常為一過性，只需對癥治療。更多病人表現為甲減，其中多數需要給予甲狀腺素補充治療。在抗腫瘤藥物治療過程中，出現甲功異常的病人表現為更高的緩解率和生存率。新型抗腫瘤藥物導致的IrT的機制及甲功異常與良好預后的關聯原因仍有待進一步研究。即使無法準確預測甲功異常發生的時間，在用藥前及治療期間密切監測甲功并積極干預，有助于提高腫瘤病人的生活質量，改善預后。