遠(yuǎn)端肢體缺血預(yù)處理機(jī)制及其保護(hù)圍術(shù)期老年病人認(rèn)知功能的研究進(jìn)展

王煜 吳剛 呂海俠 趙樹立 房明崗 于濤 王瑾

遠(yuǎn)端肢體缺血預(yù)處理(remote ischemic preconditioning，RIPC)是一種簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)、低成本的技術(shù)方法，最初用于心臟外科手術(shù)的心肌保護(hù)，用于肺、肝臟等重要器官的保護(hù)已經(jīng)有30年的歷史。對(duì)于RIPC的腦保護(hù)作用，目前眾說紛紜，還沒有統(tǒng)一的觀點(diǎn)。由于手術(shù)創(chuàng)傷和麻醉引起的應(yīng)激，圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙(perioperative neurocognitive disorders，PND)的發(fā)生率很高，特別是老年人群，發(fā)生率達(dá)20%～40%，其中10%無(wú)法恢復(fù)正常[1]。所以，如何保護(hù)圍術(shù)期病人，特別是老年人的認(rèn)知功能，成為我們亟待解決的問題。目前還沒有有效的藥物和治療手段用于預(yù)防PND。因此，是否能夠?qū)IPC應(yīng)用于術(shù)前預(yù)處理，以保護(hù)圍術(shù)期老年病人的認(rèn)知功能，是我們需要深入探索的問題。

1 RIPC概述

RIPC是指在心、腦、肝、腎等組織器官可能出現(xiàn)較長(zhǎng)時(shí)間的應(yīng)激缺血之前，對(duì)遠(yuǎn)端肢體實(shí)施數(shù)個(gè)周期的短暫缺血和再灌注的預(yù)處理，可以對(duì)遠(yuǎn)隔部位的組織器官產(chǎn)生保護(hù)作用。目前，該技術(shù)已應(yīng)用于臟器移植手術(shù)，作為防止急性腎損傷發(fā)展以及肝損害的一種保護(hù)措施。

1.1 RIPC的方法 RIPC實(shí)施方法簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)、廉價(jià)。通常使用充氣壓力袖帶，將上肢或下肢血流暫時(shí)阻斷3～5 min，然后恢復(fù)血流3～5 min，循環(huán)操作3～5個(gè)周期。對(duì)局部肢體人為造成一段時(shí)間的缺血缺氧，進(jìn)而可提高重要臟器對(duì)隨后手術(shù)或創(chuàng)傷導(dǎo)致的缺血、缺氧的耐受性。

1.2 RIPC的機(jī)制 RIPC的機(jī)制復(fù)雜，目前尚未清楚，可能與遠(yuǎn)端肢體缺血激活了潛在的體液和神經(jīng)途徑，以及這兩條途徑導(dǎo)致的基因改變和全身因素有關(guān)。RIPC可能通過這些途徑實(shí)現(xiàn)對(duì)遠(yuǎn)隔器官的保護(hù)性作用。

1.2.1 體液途徑：體液假說認(rèn)為，短暫的缺血刺激導(dǎo)致局部產(chǎn)生特定物質(zhì)，在恢復(fù)血流的再灌注期釋放入血，進(jìn)而隨血流到達(dá)遠(yuǎn)隔效應(yīng)器官發(fā)揮作用。近來(lái)有研究對(duì)3名健康成年男性志愿者進(jìn)行RIPC，然后在預(yù)處理對(duì)側(cè)上臂抽取血液，將血漿分離并注入氧葡萄糖剝奪的人類神經(jīng)干細(xì)胞，以此模擬缺血缺氧大腦模型[2]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RIPC血漿能夠保護(hù)神經(jīng)干細(xì)胞，免于氧葡萄糖剝奪誘發(fā)的細(xì)胞壞死；同時(shí)在RIPC血漿中還發(fā)現(xiàn)，硫氧還原蛋白水平明顯升高。硫氧還原蛋白是一個(gè)抗氧化蛋白，經(jīng)過此蛋白預(yù)處理的人類神經(jīng)干細(xì)胞同未經(jīng)預(yù)處理的細(xì)胞相比，氧葡萄糖剝奪誘發(fā)的死亡率明顯降低。

目前，在體液途徑中傳遞保護(hù)作用的介質(zhì)有很多，一些研究觀察到腺苷、緩激肽、阿片類物質(zhì)、一氧化氮、降鈣素相關(guān)肽、基質(zhì)衍生因子1-α(SDF1-α)在缺血灌注期濃度有所增加。所有這些介質(zhì)到達(dá)其他器官之后，激活這些組織器官上相應(yīng)的受體，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)RIPC保護(hù)作用的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

1.2.2 炎性與神經(jīng)通路：Konstantinov等[3]研究發(fā)現(xiàn)，在人類血液循環(huán)中，RIPC能夠顯著降低促炎性基因在WBC中的表達(dá)，同時(shí)抑制TNF-α信號(hào)通路，抑制WBC黏附、趨化及胞外分泌。所有這些過程都促進(jìn)了機(jī)體的抗炎活動(dòng)，使RIPC在之后的缺血/再灌注損傷中起器官保護(hù)作用，同時(shí)也有助于多器官保護(hù)。

神經(jīng)通路假說認(rèn)為，短暫的組織缺血會(huì)在局部產(chǎn)生特殊介質(zhì)，由此激活神經(jīng)傳入通路。Ding等[4]用兔子動(dòng)物模型證實(shí)了這個(gè)結(jié)論，即暫時(shí)阻斷腎動(dòng)脈之后恢復(fù)血流，會(huì)產(chǎn)生心肌保護(hù)作用。但是如果在實(shí)施腎缺血預(yù)處理之前離斷腎周神經(jīng)，那么腎缺血預(yù)處理產(chǎn)生的心肌保護(hù)作用就消失了。Dong等[5]也發(fā)現(xiàn)，如果離斷股神經(jīng)，那么實(shí)施下肢缺血預(yù)處理產(chǎn)生的減少心肌梗死面積的心肌保護(hù)作用就消失了。同樣的缺血預(yù)處理器官保護(hù)作用，也可以被阻斷交感和副交感神經(jīng)節(jié)產(chǎn)生降壓作用的降壓藥——六甲銨所阻斷[6]。由上述研究可以推斷，RIPC可能通過神經(jīng)傳導(dǎo)發(fā)揮器官保護(hù)作用。

1.2.3 基因改變：有研究證實(shí)，缺血預(yù)處理對(duì)組織器官的保護(hù)作用時(shí)間是短暫的，大約持續(xù)2 h[7]。然而，在不同的物種都觀察到RIPC存在“第二保護(hù)窗”或“延遲RIPC作用”，即保護(hù)作用發(fā)生在預(yù)處理刺激之后的24 h，作用時(shí)間持續(xù)48 h[8]。RIPC預(yù)處理存在記憶的假說是基于蛋白激酶C從細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上，并在細(xì)胞膜上被激活。時(shí)間延遲可能由于基因激活以及新蛋白的表達(dá)，這些蛋白可能在延遲器官保護(hù)中發(fā)揮作用。可以推論，RIPC是通過系統(tǒng)性因素和基因改變發(fā)揮作用的。

RIPC預(yù)處理對(duì)認(rèn)知功能的保護(hù)作用，可能由于RIPC引起某個(gè)基因被激活，抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR)過度活躍，避免β淀粉樣蛋白(Aβ)1-42的沉積以及tau蛋白的過度磷酸化，從而減輕記憶和認(rèn)知功能障礙。有研究者認(rèn)為，RIPC的保護(hù)機(jī)制可能存在多個(gè)通路，包括：一氧化氮[9]、缺氧誘導(dǎo)因子1α[10]、縫隙連接蛋白43[11]、PLT依賴信號(hào)[12]，然而，最終的共同途徑似乎是級(jí)聯(lián)式細(xì)胞內(nèi)激酶引發(fā)的ATP敏感性線粒體鉀離子通道開放[13]。

2 圍術(shù)期發(fā)生PND的原因分析

PND是指術(shù)前和術(shù)后12個(gè)月內(nèi)發(fā)生的，包含術(shù)后譫妄(postoperative delirium，POD)在內(nèi)的所有圍術(shù)期認(rèn)知功能改變。PND可發(fā)生于任何年齡階段，但是其在老年人群中高發(fā)，表現(xiàn)為圍術(shù)期出現(xiàn)記憶力、計(jì)算力及定向力下降等認(rèn)知功能方面的障礙。

關(guān)于PND的研究有很多，但其具體的發(fā)病機(jī)制目前還不清楚，可能由于手術(shù)與麻醉強(qiáng)烈刺激，使得神經(jīng)元，特別是老年病人衰老神經(jīng)元發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，繼而引起功能障礙。比較成熟的學(xué)說有：中樞炎癥學(xué)說，Aβ學(xué)說，自由基損傷學(xué)說等。

3 關(guān)于RIPC的爭(zhēng)議與研究現(xiàn)狀

目前有關(guān)RIPC的研究結(jié)果并不一致，有許多研究者認(rèn)為RIPC具有腦保護(hù)作用，且對(duì)老年病人的認(rèn)知功能具有保護(hù)作用。臨床研究顯示，對(duì)行結(jié)腸癌手術(shù)的老年病人術(shù)前給予右側(cè)上肢RIPC，術(shù)后能夠觀察到病人認(rèn)知功能的改善[14]。另外，監(jiān)測(cè)病人血漿中炎性因子IL-1β、TNF-α以及中樞特異性蛋白(S100β)水平發(fā)現(xiàn)，RIPC可通過降低術(shù)后炎癥反應(yīng)保護(hù)認(rèn)知功能。在對(duì)膝關(guān)節(jié)置換術(shù)病人進(jìn)行RIPC的研究中發(fā)現(xiàn)，RIPC能夠提高腦和肺的氧合，降低血漿乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平[15]。盡管在松止血帶的時(shí)候，動(dòng)脈血壓都會(huì)出現(xiàn)下降，但是腦和肺的氧合卻沒有隨之降低。這是由于RIPC能夠減少急性肺損傷、中性粒細(xì)胞活化和氣道阻力，改善肺氧合，進(jìn)而提高腦氧合。LDH的水平是判斷組織損傷，特別是肌肉組織破壞程度的指標(biāo)。RIPC能夠幫助降低LDH水平，提示其具有保護(hù)組織器官的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也同樣提示，RIPC能夠改善腦損傷模型小鼠的認(rèn)知功能和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力[16]。

然而，有些學(xué)者在研究中并沒有觀察到RIPC有臨床意義的認(rèn)知功能保護(hù)作用。美國(guó)學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)多中心研究，對(duì)1403例丙泊酚麻醉下行心臟手術(shù)的病人術(shù)后1年進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)RIPC對(duì)神經(jīng)認(rèn)知功能、心臟功能以及心臟手術(shù)病人的長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸沒有影響[17]。一個(gè)單中心小樣本研究同樣顯示，RIPC對(duì)經(jīng)股動(dòng)脈導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)病人的預(yù)處理沒有大腦保護(hù)作用，與未經(jīng)預(yù)處理的病人相比，RIPC組的短暫腦缺血、腦血管意外發(fā)生率、致殘率均無(wú)明顯變化，腦MRI顯示大腦體積及隱匿性腦損傷同樣沒有顯著變化[18]。

在臨床研究中無(wú)法觀察到RIPC的認(rèn)知功能保護(hù)作用可能有以下幾個(gè)原因：(1)全麻揮發(fā)性麻醉氣體的腦保護(hù)作用掩蓋了RIPC的保護(hù)作用；(2)RIPC的預(yù)處理強(qiáng)度在用于臨床時(shí)，與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相比，其預(yù)處理的缺血時(shí)間和強(qiáng)度都減弱；(3)圍術(shù)期有些藥物的使用對(duì)RIPC的作用有影響，例如：心臟手術(shù)時(shí)β-受體阻滯劑的使用。

4 未來(lái)RIPC用于預(yù)防PND的可行性分析

簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)、易于被病人接受是RIPC操作方法的優(yōu)點(diǎn)。由于全球老齡化程度不斷加重，未來(lái)接受手術(shù)治療的老年病人將逐年增多，對(duì)他們圍術(shù)期認(rèn)知功能的保護(hù)問題日漸凸顯。目前對(duì)RIPC用于老年人術(shù)后認(rèn)知功能保護(hù)的研究不多。未來(lái)在對(duì)RIPC相關(guān)機(jī)制進(jìn)一步探討的同時(shí)，應(yīng)該積極將無(wú)創(chuàng)、便捷的RIPC方法用于圍術(shù)期，并開展臨床研究，積累臨床資料。筆者認(rèn)為可以把RIPC用于預(yù)防老年人術(shù)后認(rèn)知功能障礙作為深入研究的一個(gè)方向。