熱卡限制與老年肌少癥

門琛 凌玲 呂珊

老年肌少癥是指隨著年齡增長而導致的進行性、全面性的肌肉量減少和功能減弱，其對老年人健康的影響是多方面的，與老年人軀體功能障礙、跌倒、衰弱、失能、傷口延遲愈合等密切相關。另外，維持一定的肌肉質量對維持正常的糖、脂、蛋白質代謝是必不可少的。肌少癥病人罹患T2DM、心血管疾病等代謝性疾病的概率顯著增高[1]。肌少癥是人體衰弱、老化的顯著表現之一。熱卡限制(calorie restriction, CR)，即減少正常飲食熱卡的30%～50%，在不引起營養不良的前提下，不僅可以減少脂肪蓄積、改善胰島素抵抗，還可以改善隨著衰老引起的臟器功能衰退，延長壽命，是有效維持代謝健康與抗衰老的手段[2-3]。本文現就CR延緩老年肌少癥的相關研究予以綜述。

1 老年肌少癥概述

老年肌少癥作為新的老年綜合征，其發生率日益上升。流行病學調查指出，50歲以后人體肌肉質量每年約下降1.5%，60歲后每年下降2.5%～3.0%，80歲以上的老年人肌少癥的發病率高達50%。這種隨著年齡增長而導致的進行性、全面性的肌肉量減少和功能減弱有嚴重危害[4-5]。

老年肌少癥的主要表現為肌纖維橫截面積變窄和肌力下降、肌肉功能減退。臨床研究發現，隨著年齡增長，四肢肌肉量均呈下降趨勢，下肢肌肉量的減少遠勝于上肢，主要表現為肌肉纖維橫截面積縮小，肌肉組織慢肌纖維Ⅱ型減少，快肌纖維Ⅰ型基本不變[6]。握力、步速測定或簡易機體功能評估法(Short Physical Performance Battery)常被用來測定肌肉功能。研究發現，隨著年齡增長，肌肉力量呈下降趨勢，表現為握力降低，膝關節伸直、髖關節彎曲活動減弱，步速減慢，檢測肌肉收縮達到最大力量的時間較年輕人延長[7]。研究還發現，隨著老化，在肌細胞再生中起著重要作用的肌肉干細胞數量和增殖分化能力降低。老化鼠體內的肌肉干細胞數量較青年鼠下降50%，可能與干細胞靜息和增殖狀態平衡失調，不能及時填充干細胞庫，導致干細胞池細胞出現增齡性損耗有關[8-9]。

目前，臨床上對于肌少癥尚無有效的治療手段，治療方法還局限于改善營養和增強鍛煉，故尋求有效方法延緩及治療肌少癥，提高老年人生活質量、延長壽命已經成為現代老年醫學領域研究的熱點。

2 CR對老年肌少癥的影響

CR實驗組的動物會在衰老的過程中表現出更少的病理損傷，更低的疾病風險，并更大程度地維持代謝健康，延長壽命，這一現象在早期對低等模式生物包括酵母、線蟲、果蠅等的研究中均得到證實，后期研究擴大至哺乳動物小鼠、靈長類，發現飲食限制同樣有效[10-12]。有趣的是，2014年發表在Cell上的關于線蟲的研究指出，這種益處不僅可以體現在當代，還能遺傳給后代[13]。 除此之外，CR組恒河猴患上肌少癥、T2DM、癌癥和心血管疾病的概率也顯著下降[14]。研究者在人類的臨床試驗中也發現，CR能改善許多與衰老相關的病理指標[15]。

2.1 CR對肌肉量及肌纖維的影響 肌纖維根據其代謝及能量轉化速度，可分為3種類型，即慢肌纖維Ⅰ、快肌纖維Ⅱ及介于二者之間的耐疲勞肌纖維Ⅱa型。各種蛋白分子構成粗細肌絲，粗肌絲由肌球蛋白分子構成，細肌絲由肌動蛋白、原肌球蛋白、肌鈣蛋白構成[16]。研究顯示，隨著年齡增加，肌肉蛋白合成減少，降解增加，機體內合成代謝相關激素(睪丸激素、生長激素、胰島素樣生長因子1)減少，促進蛋白分解相關酶(泛素蛋白酶、組織蛋白酶和鈣激活酶)等活性增加[17]。CR對嚙齒動物和靈長類哺乳動物的肌萎縮都有保護作用，短期CR后，膠原蛋白Ⅵ的含量增加。對17月齡大鼠進行CR，發現相比于對照組和35%CR組，50%CR組的大鼠股外側肌保留了更多的肌纖維數量和肌纖維類型，這可能與減少大鼠炎癥有關[18]。Yang等[19]進一步研究發現，CR能夠提高肌肉組織中的蛋白質量，可能與長期CR通過增強自噬、減少炎癥等手段維持肌肉穩態有關。

2.2 CR對肌肉功能的影響 肌肉是重要的運動器官，通過肌纖維的縮短、拉長、等長收縮，支配骨骼肌產生杠桿運動，完成相應指令、活動。隨著年齡增長，肌肉功能呈下降趨勢。肌肉功能的實現不僅依賴于肌肉組織結構本身，還需要消耗能量產生ATP供能。線粒體是氧化磷酸化和生成ATP的主要場所，機體通過攝取能量底物(如蛋白質、碳水化合物、脂類等)在線粒體內進行氧化磷酸化和形成ATP，為運動產生、維持及物質代謝提供能量。肌肉的收縮占每日機體總能量消耗的重要部分。氧化產生能量用于基礎能量消耗、食物生熱作用和活動能量消耗[20]。比較4月齡和30月齡小鼠，發現有多達35種蛋白的合成、基因轉錄存在差異，特別是有關氧化還原穩態和鐵負荷等相關的RNA轉錄及蛋白翻譯。在衰老過程中，組織鐵水平升高，與轉移蛋白水平的增加平行[21]。蛋白質參與氧化還原內穩態，使衰老的肌肉細胞的線粒體在細胞呼吸作用下產生更多自由基。老年鼠要么缺乏細胞色素C氧化酶(COX)，要么琥珀酸脫氫酶(SDH ++)活性增加。而50%CR組的小鼠相較于35%CR組和對照組的小鼠，其肌肉中含有的COX水平增加，SDH++活性明顯下降[18]。不僅如此，Almundarij等[22]發現，減少50%熱卡攝入后，大鼠肌肉做功功效增加，即消耗少量的能量就能完成同樣的工作，這可能與通過減少交感神經興奮、減少去甲腎素上腺素轉化，從而增加肌肉的運動供能，減少產熱供能有關。限制熱量攝入，還能夠明顯改善肌纖維的線粒體結構和功能，使線粒體數量增加，促進線粒體融合，ATP合成增多，維持饑餓條件下的機體能量供應。

2.3 CR對肌肉干細胞的影響 負責骨骼肌再生的肌肉干細胞是成體干細胞的一種，位于肌肉基膜和基底膜之間，是肌肉新生及肌肉再生最重要的參與者。在新生兒期，為了配合機體的快速生長，肌肉干細胞高度活化并快速增殖，這時肌肉干細胞的數目最多，可占肌細胞核總數的30%。成年之后，肌肉干細胞數目減少，通常情況下處于靜息狀態。肌肉受損時，處于靜息狀態的肌肉干細胞被激活進入增殖階段，并進一步分化融合形成肌管，肌管有序排列融合形成肌纖維，進而形成肌肉[8]。隨著年齡增長，肌肉干細胞數量和增殖分化能力逐漸降低。

CR不僅對骨骼肌量、骨骼肌功能有影響，近年來研究發現，限制飲食也能夠提高成體干細胞的功能，包括骨骼肌干細胞的再生能力。為了研究CR是否會對干細胞在衰老期間的節律活動有影響，研究人員對不控制飲食的老年小鼠(60周)和同齡30%CR的小鼠，進行了為期25周的對比觀察。結果顯示，除去體質量的減少，CR小鼠表皮和肌肉相關的衰老特征都出現顯著改善，比如角質層包膜厚度減少、皮毛粗度增加，以及擁有更多的骨骼肌干細胞[23]。更令人吃驚的是，CR飲食小鼠的衰老骨骼肌干細胞內，涉及炎癥或線粒體DNA修復的基因不再有規律的轉錄，而那些與細胞自我平衡相關的基因開始有規律的轉錄。換句話說，CR使得小鼠衰老的干細胞恢復到和年輕干細胞功能相似的狀態，從而延緩衰老。

更有研究認為，相比于干細胞本身，其干細胞微環境是干細胞激活、增殖、分化的關鍵因素[24]。CR后，可以激活微環境內的Notch信號通路，顯著增加骨骼肌內干細胞特異基因Pax7的表達，同時增加干細胞內線粒體數量、氧化呼吸鏈酶及有氧利用率[25]。不過近期研究卻提出不一樣的觀點：雖然CR增加干細胞的活性，但卻導致了對損傷的延遲再生反應。與此相一致的是，CR后，從這些肌肉中獲得的衛星細胞的體外增殖反而減少[26]。

3 總結和展望

延緩衰老、健康老齡化一直是困擾人類的難題，CR作為目前公認的最有效的延緩老化的方法，不僅可以延緩壽命，還能預防及延緩退行性疾病，改善機體功能紊亂和病理現象。CR對老年肌少癥的保護作用表現為提高肌肉的蛋白質量、維持肌力，增加肌肉功能，但是其機制極為復雜。CR可能是通過減少氧自由基產生，減少氧化應激損傷，改善線粒體功能，改善蛋白質穩態，減輕鐵超載，增加自噬，調節凋亡，減少炎癥這些途徑實現的。因此，作為防治老年肌少癥的重要方向，多角度了解CR在延緩老年肌少癥過程中的作用機制，可為臨床治療老年肌少癥尋找新的治療靶點提供參考。