伴性腺功能減退的McCune-Albright 綜合征1例

張博興，吳娟娟，王玉環，李雪倩

患兒，男，14歲，因進行性面容畸形、發育遲緩2年于2018年11月5日入院。患兒于2年前發現面容畸形，右側顱骨畸形生長，顳骨稍外凸，于外院行頭顱CT考慮骨纖維異常增殖癥，未進一步診治。之后病變部位緩慢進行性生長，右側顳骨及右額部骨質外凸明顯，并逐漸出現聽力減退，視物模糊，同時家長發現患兒生殖器較同齡兒小，無腋毛、陰毛，無喉結、變聲。查性激素提示泌乳素(PRL)>200 ng/ml，睪酮、促黃體生成素及卵泡刺激素明顯減低，遂就診于我院。查體：身高178 cm，體質量83 kg，顏面可見牛奶咖啡斑。右顳側及右額部頭骨局限性膨出，無壓痛。右側聽力明顯下降，無第二性征發育，聲音偏細，生殖器偏幼稚型，未見陰毛分布，陰莖長約3.2 cm，周徑1.8 cm，睪丸容積左右側均約6 ml，無壓痛。生長激素40.00 ng/ml，胰島素樣生長因子1(IGF-1)1 138.00 ng/ml；促卵泡生成素 1.03 mIU/ml，促黃體生成素<0.10 mIU/ml，雌二醇<5.00 pg/ml，睪酮3.21 ng/dl，孕酮0.241 ng/ml,催乳素454.00 ng/ml。垂體MR示垂體侵襲性腫瘤，自鼻竇至顱內大面積軟組織樣占位，內可見骨質結構(圖1A、B)。臨床診斷為“McCune Albright綜合征：骨纖維異常增殖癥(多骨性)，垂體生長激素—泌乳素瘤，巨人癥”。后復查GnRH興奮試驗無反應，診斷為“垂體性因素導致低促性腺激素性性腺功能減退”。因垂體腺瘤已累及視力、聽力，遂于2019年4月在外院行經鼻蝶竇腺瘤切除術，術后病理證實生長激素—泌乳素瘤。術后身高呈緩慢進行性增長，仍無明顯第二性征出現。2020年5月出現頭痛，頭部MR示垂體瘤術后改變，無復發跡象，生長激素仍持續過度分泌。先后5次給予長效醋酸奧曲肽緩釋劑型聯合溴隱亭以抑制腫瘤，治療過程順利。院外口服十一酸睪酮軟膠囊。治療后生長因子、IGF-1較前明顯減低，身高、體質量增長速度較前減慢，陰莖長度、周徑較前增加，睪丸容積較前增加，仍無陰毛分布。

討 論McCune-Albright 綜合征(MAS)是一種罕見的、散發性先天性疾病，以多發性骨纖維結構不良(polyostotic fibrous dysplasia，PFD)、皮膚牛奶咖啡斑及內分泌功能亢進(如性早熟、甲狀腺功能亢進癥、泌乳素瘤、生長激素分泌過多等)為主要臨床表現特點，其中以性早熟最為常見[1]。目前研究認為，MAS是一種罕見的G蛋白病，是胚胎形成過程中鳥嘌呤核苷酸結合蛋白(G蛋白)α亞基(GSα)基因突變所導致的先天性非遺傳性疾病[2]。根據2019年FD/MAS指南骨纖維結構發育不良(fibrous dysplasia，FD)合并≥1個骨骼外表現，或出現≥2個骨骼外表現時，可診斷為MAS[3]。該病例存在FD、牛奶咖啡斑、生長激素過度分泌，MAS診斷明確。

性早熟是MAS最常見的內分泌異常表現。本例患者比較特殊的是出現睪丸微石癥，符合外周性性早熟的臨床表現，然而卻無任何第二性征發育、睪丸生殖器較同齡兒小，性腺激素水平低下，進一步行GnRH興奮試驗后診斷為垂體性因素導致低促性腺激素性性腺功能減退。MAS臨床表現是以內分泌功能亢進為特征的，但也有合并腺體功能減退的報道。Kumar等[4]曾報道1例MAS伴甲狀腺功能低下的患者，并指出MAS合并繼發性甲狀腺功能減退可能由于垂體腺瘤對正常垂體組織的壓迫作用。本例患者性發育遲緩亦是垂體性因素導致的繼發性性腺功能減退，并且患者伴有垂體生長激素—泌乳素瘤，考慮由于生長激素—泌乳素瘤壓迫正常的垂體組織導致垂體促性腺激素細胞功能受抑制甚至毀損，患者于腺瘤切除術后性腺功能未得到恢復，可能是由于垂體促性腺激素細胞受損，后期的手術治療進一步加劇了垂體促性腺細胞的損傷。

對于低促性腺激素性性腺功能減退癥的患者，首先以治療原發病為主，本例患者手術切除垂體腺瘤后性腺功能未恢復。可考慮對癥治療，如人絨毛膜促性腺激素(HCG)、人絕經促性腺激素(HMG)、睪酮、下丘腦促性腺激素釋放激素等，研究報道[5]，HCG聯合HMG治療低促性腺激素性性腺功能減退較單藥效果好，臨床上也多采用HCG+HMG雙促治療。但本例患者因為垂體生長激素過度分泌可能導致骨纖維組織惡變等因素，同時應用促發育藥物可能會促進IGF-1進一步增加，所以治療上先選擇長效奧曲肽對生長激素和IGF-1進行一定程度的抑制后予以十一酸睪酮逐漸小劑量補充治療。如果后期達成穩定的生長激素抑制，可考慮HCG+HMG促生精治療以期有生育能力，目前僅用雄激素促進性征發育。由于本病系體細胞突變，遺傳風險較低，文獻報道長期隨訪發現某些患者可能在成年后有自發緩解[6]。

大多數MAS病例均與腺體功能亢進有關。本例伴有性腺功能減退的MAS患者較罕見。垂體性低促性腺激素性性腺功能減退癥可能是垂體腺瘤對正常垂體組織的壓迫作用造成的。對于垂體腺瘤的治療目標是使用手術、藥物來減少腫瘤大小，恢復激素水平，減除壓迫作用。低促性腺激素性性腺功能減退癥可以通過HCG+HMG雙促治療。