慢性阻塞性肺疾病合并焦慮、抑郁的診斷及治療進展

熊莉綜述 馬文審校

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種常見的、可預防和可治療的疾病，其特征在于持續呼吸道癥狀及氣流受限，是由于氣道或肺泡異常所致，通常是長期暴露于有害顆粒或氣體所引起。COPD呈進行性發展，對患者的勞動能力及生活質量帶來了嚴重的影響，我國每年有數萬人死于該疾病，給社會帶來沉重負擔。COPD患者常合并心血管疾病、骨骼肌功能障礙、代謝綜合征、骨質疏松、焦慮、抑郁、肺癌等慢性疾病，這些合并癥都是影響患者住院和死亡的獨立危險因素[1]。其中，COPD合并焦慮、抑郁往往因臨床醫生的認識不足而被漏診，因此本文就COPD合并焦慮和/或抑郁的診斷、治療進行綜述。

1 COPD合并焦慮和/或抑郁的誘因、病因

焦慮、抑郁被認為是慢性阻塞性肺疾病最常見的共病之一。有關研究表明，COPD合并抑郁的患病率為29.5%～69.8%，高于非COPD人群或其他呼吸系統疾病患者[2-5]，而COPD患者焦慮癥的患病率為10%～15.8%，是普通人群的2～3倍，終生患病率為5%，焦慮和抑郁在COPD患者中的患病率分別為13%～46%[6]和10%～42%[7]。COPD合并焦慮、抑郁的患病率高，但其危險因素目前尚無統一定論，性別、吸煙、慢性阻塞性肺疾病的嚴重程度、藥物、學歷、經濟、獨居、社會地位等都被認為是相關因素。吸煙是COPD的危險因素，而焦慮抑郁與吸煙密切相關，兩者互相促進，一項Meta分析指出，COPD患者的焦慮抑郁、吸煙并非是獨立因素，可能與遺傳、環境等相關[5]。而COPD患者常常伴隨缺氧、二氧化碳潴留，不可避免地導致腦神經細胞受損，大腦邊緣及邊緣結構中的灰質、白質密度降低，導致腦部結構功能紊亂，額葉—紋狀體—蒼白球—丘腦—皮質環路調節情緒的通路受到破壞，出現焦慮抑郁癥狀[8]。伴隨焦慮、抑郁癥狀的COPD患者更易出現呼吸困難，更容易發現病情加重，有研究指出，COPD嚴重程度與焦慮抑郁的發生呈正相關，患者肺功能越差，病情越差，焦慮抑郁患病率越高[9]。Choi等[10]認為慢性阻塞性肺疾病患者抑郁癥狀的危險因素因性別而異，在男性中，低體質量指數、低收入、獨居和合并慢性疾病與抑郁癥狀的發生有關，而低教育程度、生活在城市環境和經常吸煙是女性的危險因素。

2 COPD合并焦慮和/或抑郁的臨床特征

COPD患者主要表現為咳嗽、咯痰、呼吸困難，這些癥狀導致患者活動減少、生活質量下降，從而出現焦慮、抑郁等不良心理情緒，不良心理情緒會影響COPD患者治療的依從性，影響患者的預后，增加家庭、社會、醫療經濟負擔，這些又進一步加重患者的焦慮、抑郁等不良心理情緒，導致惡性循環。COPD患者焦慮、抑郁的機制尚不清楚，因此很難選擇治療靶點[11]。焦慮、抑郁是一種主觀的苦惱狀態，前者是對迫在眉睫和不確定危險的期待和恐懼的痛苦感覺，而后者是心理和生理上同時產生無力感并容易產生自殺傾向。慢性阻塞性肺疾病患者的焦慮、抑郁是一系列的心理變化，包括情緒低落、缺乏興趣、乏力、食欲不振、睡眠障礙等，這些變化會導致自殺念頭或行為。COPD患者經常發現自己處于呼吸困難、運動能力下降、行動受限和社交孤立的惡性循環中，而焦慮和/或抑郁也是這個循環的重要部分[12]。慢性阻塞性肺疾病主要影響肺部，但現在普遍認為，它是一種復雜而多樣的疾病，具有多種肺部和肺外的表現[13-15]，如骨骼肌障礙和姿勢問題，導致一些列癥狀，這些癥狀極大的增加了COPD的日常負擔[16-18]。超過80%的COPD患者每天都有呼吸道癥狀[19]，主要癥狀是呼吸困難，其中很大一部分存在咳嗽、痰多、痰滯留[20-21]，同時患者主觀存在疲勞感。呼吸困難、疲勞、咳嗽、多痰和痰滯留，與疾病進展、生活質量受損、日常活動困難、睡眠質量下降、焦慮和抑郁癥狀增加及病死率升高有關。盡管COPD合并抑郁和焦慮患病率高，但是目前最佳治療方法仍處于探索階段。

3 COPD合并焦慮和/或抑郁的診斷、檢測

COPD患者焦慮、抑郁的診斷，需根據精神障礙診斷和統計手冊(第4版)(DSM-Ⅳ)和國際疾病分類，第10次修訂(ICD-10)分類系統作出分類[15]。目前關于COPD合并焦慮、抑郁的診斷無統一標準，常使用如下測評量表進行判斷。

3.1 貝克焦慮量表(Beck anxiety inventory，BAI)、貝克抑郁量表(Beck depression inventory，BDI) 貝克焦慮量表由21個項目組成，評分從0(無癥狀)到3(最嚴重的癥狀)，其取值為這些項目相加的總和。項目描述主觀的、身體的或恐慌相關的焦慮癥狀。BAI總分為84分，自評分數≥45分則考慮存在焦慮。BAI量表中包括呼吸困難及窒息感等問題，可能會與COPD癥狀重合[22]。BDI量表是一項包含21項內容的調查，主要針對抑郁癥狀來衡量抑郁的嚴重程度，如絕望、易怒、內疚和受到懲罰的感覺。BDI量表還測量了一些身體癥狀，如疲勞、體質量減輕和性欲缺乏，評分最高70分，當分數達到13分或14分時即認為有輕度抑郁癥狀，因老年患者感覺閾值降低及描述不清，BDI在這類患者中使用需特別注意容易引起過度診斷或癥狀的漏診。

3.2 漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD) 漢密爾量表是一種量化焦慮、抑郁嚴重程度和評估治療干預反應的量表，焦慮量表有24個項目，抑郁量表有14個項目，耗時在10～15 min，分數越高代表焦慮抑郁程度越重。HAMA、HAMD由Hamilton于1959年編制，臨床上廣泛用于焦慮癥的診斷及程度劃分。HAMD則是目前臨床上廣泛用于抑郁狀態的評定及抑郁癥的研究。《CCMD-3中國精神障礙分類與診斷標準》將HAMA、HAMD列為抑郁癥及焦慮癥的重要診斷工具。

3.3 醫院焦慮量表(hospital anxiety scale，HAS)、醫院抑郁量表(hospital depression scale，HDS) 醫院焦慮和抑郁量表的開發是為了在非精神科急性護理醫院的患者中識別可能的焦慮癥和抑郁癥，均為自評量表，并設定>15分考慮為焦慮抑郁，用于非精神疾病患者門診或住院治療評估焦慮、抑郁。

3.4 焦慮自評量表(self-rating anxiety scale，SAS)、抑郁自評量表(self-rating depression scale，SDS) 焦慮自評表由Zung于1971年編制，在臨床上用來評定患者最近1周的焦慮狀態。SAS及SDS包含20個項目，根據每個項目按癥狀出現的頻率采用4級評分法，每個項目被分成如下4個等級：1分，無或很少；2分，有時；3分，經常；4分，總是，得分越高，提示焦慮抑郁情況越嚴重。SDS中有10項為正向詞陳述(4～1)，其余為負面陳述(1～4)，SAS中有15項負面陳述為順位(1～4)，5項為正向陳述(4～1)。

4 COPD合并焦慮和/或抑郁的治療

4.1 非藥物治療

4.1.1 認知行為治療(cognitive behavioral therapy，CBT)：認知行為療法是一種用于治療精神障礙的心理療法，是以實驗和科學心理學和神經科學為基礎的協作式心理學方法[23]，以患者為中心進行的個性化治療，通常由心理學家或精神病學家提供方案，治療的內容各不相同，主要包括心理教育、認知重建和行為激活。CBT的目的是使患者改變情緒狀態及自身行為，以及他們目前功能失調的想法、信念和負面行為[24]。近年來，慢性阻塞性肺疾病使用認知行為治療方案正進入學者們的視線。一些研究顯示，CBT對COPD合并焦慮和/或抑郁有影響，然而結果卻不一致。Dolye等[25]進行一項8周的隨機對照試驗后發現，CBT可以減少抑郁障礙，但不能減少焦慮，同時，Howard等[26]對COPD患者進行為期5周的CBT干預，在短期內改善了患者的抑郁情緒，在焦慮方面無明顯差異。Heslop-Marshall等[27]認為，盡管患者在CBT后表現出較輕程度的焦慮癥狀，但2組患者的抑郁程度沒有顯著差異。一項薈萃分析顯示，CBT可能會在短時間內緩解COPD患者的抑郁情緒，并需要更長的時間來改善焦慮[28]。

4.1.2 肺康復(pulmonary rehabilitation，PR)治療：肺康復指的是基于對患者的徹底評估而進行的綜合干預，是患者量身定制的治療，包括但不限于運動訓練、教育和行為改變，旨在改善慢性呼吸系統疾病患者的身心狀況，并促進長期堅持有益健康的行為。一項為期8周、以社區為基礎全面的肺康復計劃，每周2次，每次2 h，包括有氧運動和教育計劃，鼓勵患者每天在家中進行長達30 min的步行鍛煉，可以持續改善患者的焦慮和生活質量[29]。另一項隨機對照試驗表明，進行健康宣教和運動訓練后COPD患者的焦慮、抑郁情況有明顯的改善[30]。一項系統回顧和薈萃分析表明，PR是改善COPD患者焦慮和抑郁癥狀的有效干預措施[31]。同時，全球慢性阻塞性肺疾病指南里指出，肺康復時間不論>8周還是≤8周，對COPD患者的焦慮、抑郁癥狀均有顯著的臨床獲益。

4.2 藥物治療

4.2.1 三環類抗抑郁藥(tricyclic antidepressants，TCAs)該類藥物通過抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取，影響多個受體系統和鈉電導，主要代表藥物有阿米替林、去甲替林、多塞平等,因不良反應大，現已較少使用。

4.2.2 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)： SSRIs僅作用于神經遞質5-羥色胺，通過抑制突觸再攝取泵對神經遞質5-羥色胺的再攝取，從而增加間隙中5-羥色胺的濃度。代表藥物有西酞普蘭、帕羅西汀、舍曲林等。針對患者的呼吸困難癥狀，此類藥物具有很大優勢，還可以改善恐慌癥，可能是通過降低腦干呼吸控制中心對二氧化碳的敏感度，COPD患者對CO2的敏感度越高，呼吸困難越重，以及恐慌、呼吸困難和過度通氣之間的相互作用，鑒于此，SSRI一直被提倡用于治療呼吸困難的COPD患者，特別是那些患有焦慮或抑郁的患者。COPD患者進行西酞普蘭治療后，焦慮、抑郁癥狀得到明顯改善[32-33]。He等[34]將COPD患者120例隨機分為干預組和對照組，干預組在COPD治療的基礎上加用鹽酸舍曲林50 mg/d，對照組予安慰劑，鹽酸舍曲林治療后患者的生活質量、運動能力、抑郁評分明顯改善。Usmani等[35]對COPD患者進行一項為期4個月的隨機對照試驗，予試驗組20 mg帕羅西汀，對照組予安慰劑，與對照組相比，治療后4個月試驗組焦慮癥狀顯著減少，但針對癥狀的改善并沒有轉化為4個月隨訪生活質量的改善。Moisieieva等[36]發現，COPD加重期導致患者抑郁癥狀加重，使用帕羅西汀可緩解患者的抑郁癥狀且無明顯不良反應，安全性較高。

4.2.3 5- 羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs)： SNRIs的作用是減緩5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，主要代表藥物有文拉法辛、度洛西汀。劉軍等[37]將COPD伴焦慮抑郁患者106例抽簽分為2組，對照組選擇常規療法，觀察組則選擇常規療法+文拉法辛藥物治療，治療后觀察組的焦慮抑郁評分顯著降低，與對照組相比具有統計學差異。同樣，崔林梅[38]進行隨機對照試驗后得出結論，COPD合并焦慮抑郁患者經文拉法辛治療后負性情緒得到有效改善。

4.3 中醫藥治療 中醫文化歷史悠久，獨具特色，以中醫藥治療COPD合并焦慮、抑郁療效顯著。國內文獻報道，中醫藥主要通過疏肝、補腎、培脾及穴位等各種內外療法緩解COPD的焦慮、抑郁[39]。中醫治療具有中國特色，治療本病可能具有一定優勢，古代醫籍沒有專門針對COPD合并焦慮、抑郁病因機制的陳述，現代醫家也鮮有研究，針對COPD合并焦慮、抑郁的病因病機、癥候分型亦處于探索階段，臨床研究設計欠規范、樣本量小，導致研究結論的科學性不足。在今后的臨床及科研工作中，進一步加強中醫中藥對COPD合并焦慮、抑郁的基礎研究，充分發揮中醫中藥治療的優勢，為臨床治療提供新思路。

5 小結與展望

綜上所述，COPD是最常見的疾病之一，同時COPD患者常伴焦慮、抑郁，對患者的生活質量及運動能力產生重大影響，檢測及識別這些癥狀是至關重要的。但是，一方面COPD合并焦慮抑郁的機制尚不清楚，另一方面COPD合并焦慮抑郁的診斷無統一標準，同時治療也無多中心、大樣本臨床試驗數據。就目前數據而言，盡管治療COPD合并焦慮和/或抑郁的文獻有限，但是肺康復、認知行為療法、5-HT再攝取抑制劑等可有效改善COPD患者焦慮、抑郁癥狀。在未來的研究中，應從發病機制、篩查方式、治療方案方面進行多中心、大樣本研究，以期早期發現、早期診斷、早期治療，為COPD合并焦慮抑郁的治療提供有效方案。