白楊素作為DGKα/FAK相互作用的新型抑制劑可抑制食管鱗狀細胞癌的惡性轉移

食管鱗狀細胞癌(ESCC)是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一，在中國發病率較高。盡管鉑類或其他細胞毒性藥物化療的最新進展對ESCC患者的治療效果產生了一定的改善，但由于對ESCC細胞復雜的分子機制了解有限，缺乏更有效的治療方法，5年的總體存活率仍然很低。粘著斑激酶(Focal adhesion kinase，FAK)是由PTK2編碼的胞漿非受體酪氨酸激酶，在多種腫瘤中表達失調，與臨床預后不良相關，尤其是在ESCC。FAK促進ESCC細胞的增殖、存活、侵襲和干細胞化，抑制FAK活性對ESCC細胞產生有益的作用。蛋白質-蛋白質相互作用(PPI)是蛋白質高親和力結合的必要條件，有助于探索腫瘤治療中的特異性抑制劑。

來自北京大學腫瘤醫院與研究所的詹啟敏團隊對一種來自藍花西番蓮的天然黃酮類化合物--白楊素進行了研究，發現其對ESCC細胞的惡性進展有極好的抑制作用。在前期研究發現，致癌蛋白雙酰甘油激酶α(DGKα)與FAK FERM結構域相互作用，構建DGKα/FAK復合物，并誘導ESCC細胞5中FAK Tyr397位點的磷酸化。因此，證明DGKα/FAK復合物是否可作為藥物性質的PPI對ESCC治療藥物的開發具有重要意義。在本研究中，該團隊發現白楊素在體內外均能顯著阻斷DGKΑ/FAK信號轉導體，抑制FAK信號轉導通路和ESCC細胞的惡性進程，而對正常細胞無毒性作用。分子驗證特別表明，DGKα催化域的Asp435位點參與了白楊素介導的DGKΑ/FAK復合物組裝的抑制。該研究首次將DGKα/FAK復合物作為白楊素的靶點，深入了解了白楊素抗癌作用的分子機制，為天然產物衍生的FAK相關蛋白復合物小分子抑制劑的開發提供了新的方向。